取代的大环类酪氨酸激酶抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及一类取代的大环类酪氨酸激酶抑制剂化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体。更具体的，所述的酪氨酸激酶为TRK、ALK和/或ROS1中一种或多种，含有所述化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体的药物组合物及制剂，制备所述化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体的方法，以及所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯及其立体异构体的用途。

【技术实现步骤摘要】
取代的大环类酪氨酸激酶抑制剂及其用途
本专利技术属于医药
，具体涉及一类取代的大环类酪氨酸激酶抑制剂化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体。所述酪氨酸激酶为TRK、ALK和/或ROS1中的一种或多种。本专利技术另外涉及含有所述化合物、其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药物组合物或制剂。该类化合物可用于制备治疗由TRK、ALK和/或ROS1中的一种或多种酪氨酸激酶受体所介导的疼痛、炎症、癌症、神经退行性疾病和自身免疫性疾病的药物。
技术介绍
癌症，又称恶性肿瘤，严重威胁着人类的健康和生命。2004年，全球有740万人死于癌症。2008年，中国进行了第三次全国死因情况调查，表明中国癌症死亡率在过去30年间增长了八成左右，每年死于癌症的人接近200万，形势非常严峻。分子靶向治疗是近年癌症治疗上的重大突破。相对于手术、放疗及化疗等传统的治疗手段，分子靶向治疗以其高特异性和相对较低的毒副反应为癌症的治疗开辟了一个新天地，已逐渐成为晚期癌症患者的标准治疗方案。蛋白激酶作为靶向治疗的一大领域，是细胞生长、增殖和存活的关键调控剂，其遗传和表观遗传改变都可能导致癌症的发生。ALK，即间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphomakinase)，因首次在间变性大细胞淋巴瘤AMS3细胞株中发现而得名。EML4属于棘皮动物微管相关样蛋白家族，由N末端碱基区、疏水的棘皮动物微管相关蛋白区以及WD重复区三部分构成。已有文献报道EML4-ALK融合基因与肿瘤的形成有关，其中N末端碱基区的作用最为重要。Soda等于2007年首次报道了非小细胞肺癌(NSCLC)中EML4-ALK基因融合，这一融合是在第2号染色体短臂发生倒位所致，其中EML4在N-末端融合到细胞内ALK激酶区域。EML4-ALK融合位点多种多样，至少形成了8种EML4-ALK突变体。已在多种癌症中发现ALK突变，包括间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、非小细胞肺癌、炎症性肌纤维母细胞肿瘤、结肠直肠癌、乳腺癌和其他若干癌症。ROS1也是目前备受关注的酪氨酸激酶受体。ROS1位于6q21区，全长cDNA包含44个外显子，其编码2347个氨基酸，分子量为259kDa。ROS1的基本结构由膜外区域(氨基酸1-1861)、跨膜区域(氨基酸1862-1882)及膜内的酪氨酸激酶活性区域(氨基酸1883-2347)组成。ROS1的第一个原癌基因融合位点(FIG-ROS1)发现于胶质母细胞瘤中，6q21上240个碱基的中间缺失导致FIG-ROS1融合蛋白的表达，这可激活酪氨酸激酶的活性。同样已在多种癌症中发现ROS1突变，包括胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌、结肠直肠癌、乳腺癌等癌症。Trk是一类神经生长因子激活的酪氨酸激酶家族，包括TrkA、TrkB和TrkC三个亚型，分别由NTRK1(neurotrophicreceptortyrosinekinase1)、NTRK2和NTRK3基因编码。Trk激酶被磷酸化后，能够激活下游信号分子，从而起到调节细胞增殖、分化、代谢、凋亡等作用。NTRK基因可以与其他基因发生融合，导致Trk激酶的高表达或者Trk激酶活性持续升高，最终可能引起癌症的发生。NTRK基因融合出现在多种成人和儿童实体瘤之中，包括乳腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、以及各种肉瘤。上述三种酪氨酸激酶存在较强的同源性。ROS1基因和ALK基因在酪氨酸激酶区域序列具有49％同源性，而在激酶催化区的ATP结合位点二者同源性高达77％，TRKA/B/C的激酶区域序列具有80％以上的同源性，TRKA基因、ROS1基因和ALK基因在酪氨酸激酶区域序列具有40％左右的同源性。已上市的ALK抑制剂克唑替尼(Crizotinib)同时有ROS1和TRK的抑制活性，且TRK抑制剂恩曲替尼(Entrectinib)也具有ALK和ROS1的抑制活性。目前，已上市的ALK/ROS1抑制剂以及2017年申报上市的NTRK抑制剂在长期用药过程中均出现了耐药现象，主要是因为基因突变导致激酶蛋白中氨基酸序列发生了改变，如ALK激酶中常见的突变位点有L1196M、L1152R、G1202R、G1269A、1151Tins、S1206Y、C1156Y、F1174L等，ROS1激酶中常见的突变位点有G2032R、D2033N、S1986F、L2026M、L1951R等，并且NTRK激酶中常见的突变位点有G595R、G623R、G667C、G623E、L686M等。因此，开发一种药效强、毒性低、且能够解决耐药性问题的抗肿瘤药物具有非常重要的临床价值和意义。在临床试验中，较差的吸收、分布、代谢和/排泄性质(ADME)是导致候选药物临床试验失败的主要原因。药物的快速代谢会导致许多本来可以高效治疗疾病的药物由于过快的从体内代谢清除掉而难以成药。频繁或高剂量的服药虽然有可能解决药物快速清除的问题，但该方法会带来高剂量服药引起的副作用及治疗成本的问题。快速代谢的药物也可能会使患者暴露于不良的毒性或反应性代谢产物中。因而，开发一种具有选择性抑制活性及更好药效学/药代动力学的化合物尤为重要。
技术实现思路
本专利技术的技术方案中提供了一类取代的大环类酪氨酸激酶抑制剂化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，及其组合物和用途。该类化合物对TRK、ALK和/或ROS1中的一种或多种酪氨酸激酶均有较好的抑制活性，更进一步的，该类化合物对TrkA和/或TrkB和/或TrkC激酶有较好的抑制活性，在生物体内具有较高的暴露量和生物利用度，药效学和药代动力学性能良好。本专利技术技术方案如下:在一个方面，本申请提供如下通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，M1、M2、M3、M4和M5各自独立地选自C(R1)或N，且其中至少一个为N；X1、X2各自独立地选自-C(Ra)(Rb)-、-N(Rc)-或-O-；Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf各自独立的选自氢、氘、卤素、硝基、氰基或任选被1-3个Q3取代的如下基团：任选被氘取代的C1-4烷基、-ORa’、-NRa’Rb’、-C(O)Ra’、-C(O)ORa’、-OC(O)Ra’、-OC(O)ORa’、-OC(O)NRa’Rb’、-C(O)NRa’Rb’、-NRa’C(O)Rb’、-NRa’C(O)ORb’和-NRa’C(O)NRa’Rb’；每一Q3各自独立地选自氘、卤素、硝基、氰基或任选被氘代的以下基团：羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基；Ra’和Rb’各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、氰基或任选被氘代的以下基团：羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基；每一R1、每一Q1、每一Q2各自独立地选自氢或氘；X选自氢、氘、卤素、硝基、氰基和任选被本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：/n

【技术特征摘要】
1.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：



其中，
M1、M2、M3、M4和M5各自独立地选自C(R1)或N，且其中至少一个为N；
X1、X2各自独立地选自-C(Ra)(Rb)-和-N(Rc)-或-O-；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf各自独立的选自氢、氘、卤素、硝基、氰基或任选被1-3个Q3取代的如下基团：任选被氘取代的C1-4烷基、-ORa’、-NRa’Rb’、-C(O)Ra’、-C(O)ORa’、-OC(O)Ra’、-OC(O)ORa’、-OC(O)NRa’Rb’、-C(O)NRa’Rb’、-NRa’C(O)Rb’、-NRa’C(O)ORb’和-NRa’C(O)NRa’Rb’；
每一Q3各自独立地选自氘、卤素、硝基、氰基或任选被氘代的以下基团：羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基；
Ra’和Rb’各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、氰基或任选被氘代的以下基团：羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基；
每一R1、每一Q1、每一Q2各自独立地选自氢或氘；
X选自氢、氘、卤素、硝基、氰基和任选被氘代的C1-4烷基；
m选自0-7的整数；
n选自0-2的整数；
且M1、M2、M3、M4、M5、X1、X2、每一Q1、每一Q2、X、Rd、Re和Rf中至少有一个是氘代的或是氘。


2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
M1、M2、M3、M4和M5各自独立地选自C(R1)或N，且其中至少一个为N；
X1选自-C(Ra)(Rb)-或-O-；
X2选自-N(Rc)-或-O-；
Ra、Rb、Rc各自独立的选自氢、氘、卤素、硝基、氰基或任选被1-3个Q3取代的如下基团：任选被氘取代的C1-4烷基、-ORa’、-NRa’Rb’、-C(O)Ra’、C(O)ORa’和-C(O)NRa’Rb’；
每一Q3各自独立地选自氘、卤素、硝基、氰基或任选被氘代的以下基团：羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基和卤代C1-4烷氧基；
Ra’和Rb’各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、氰基或任选被氘代的以下基团：羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基和卤代C1-4烷氧基；
Rd、Re、Rf各自独立的选自氢、氘或任选被氘代的如下基团：C1-4烷基和C1-4烷氧基；
每一R1、每一Q1、每一Q2各自独立地选自氢或氘；
X选自任选被氘代的C1-4烷基；
m选自0-7的整数；
n选自0-2的整数；
且M1、M2、M3、M4、M5、X1、X2、每一Q1、每一Q2、X、Rd、Re和Rf中至少有一个是氘代的或是氘。


3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
Ra、Rb、Rc各自独立的选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基或任选被1-3个Q3取代的如下基团：任选被氘代的C1-4烷基、-ORa’、-NRa’Rb’、-C(O)Ra’、-C(O)ORa’和-C(O)NRa’Rb’；
每一Q3各自独立地选自氘、-OH、-OD、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基和任选被氘代的以下基团：氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、三氟甲基和三氟甲氧基；
Ra’和Rb’各自独立地选自氢、氘、-OH、-OD或任选被氘代的以下基团：氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基；
Rd、Re、Rf各自独立的选自氢、氘或任选被氘代的以下基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基；
每一R1、每一Q1、每一Q2各自独立地选自氢或氘；
X选自任选被氘代的以下基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基；
m选自0、1、2、3、4、5、6或7；
n选自0、1或2。


4.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其选自如下所示结构：



其中，X选自CH3、CHD2、CH2D或CD3；
R1’、R2’、R3’、R4’、R5’、R6’、R7’、R8’、R9’、R10’、R11’、R12’、R13’、R14’、Rd、Re、Rf、R15’各自独立的选自氢或氘；且当X选自CH3时，R1’、R2’、R3’、R4’、R...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘斌，王统建，
申请(专利权)人：山东轩竹医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37