一种沙库巴曲钙盐的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种沙库巴曲钙盐的制备方法。所述制备方法中化合物Ⅲ无需碱水解即可进行氢化还原反应，可以减少反应的步骤；同时保护基的选择可以有效避免酯化反应时自身缩合杂质的形成；酰胺化反应中即可完成保护基的脱保护，减少了反应步骤，提高了反应收率。

【技术实现步骤摘要】
一种沙库巴曲钙盐的制备方法
本专利技术属于药物化学的
，具体涉及一种沙库巴曲钙盐的制备方法。
技术介绍
LCZ696是由诺华公司开发的一种新型降压药物，该药物包含缬沙坦和AHU-377(沙库巴曲)两种组分，其中缬沙坦可改善血管舒张，刺激身体排泄钠和水，沙库巴曲可阻断威胁降低血压的2种多肽作用，因此LCZ696被称为血管紧张素Ⅱ受体与脑啡肽酶的双重抑制剂。结构式如下：LCZ696具有优于标准药物的降压作用和减少心脏衰竭的功效，使得该药物获得美国FDA和欧盟EMEA的快速通道审评资格，业界普遍认为LCZ696将会带来传统心衰治疗方案的革新。沙库巴曲是一种前体药物，其化学名称为：4-((2S,4R)-1-([1,1’-联苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸，其结构式如下所示：目前，现有文献已经报道了多种沙库巴曲的合成方法，比较经典的路线(比如文献报道：沙库巴曲有关物质的合成，白文钦，孟凡波，唐贞波等，中国医药工业杂志，2018)是以(2R)-1-((1,1’-联本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种沙库巴曲钙盐的制备方法，其特征在于，制备方法包括：/n步骤a：以化合物II即(2R)-1-((1,1’-联苯)-4-基)-3-羟基丙烷-2-基-氨基芴甲氧羰酰酯为起始原料，在有机溶剂A中经氧化反应得化合物II-1，化合物II-1与叔丁氧甲酰基亚乙基三苯基膦通过Wittig反应得化合物III。/n

【技术特征摘要】
1.一种沙库巴曲钙盐的制备方法，其特征在于，制备方法包括：
步骤a：以化合物II即(2R)-1-((1,1’-联苯)-4-基)-3-羟基丙烷-2-基-氨基芴甲氧羰酰酯为起始原料，在有机溶剂A中经氧化反应得化合物II-1，化合物II-1与叔丁氧甲酰基亚乙基三苯基膦通过Wittig反应得化合物III。



步骤b：化合物III在乙醇中发生不对称还原反应得化合物III-1，继续加入氯化亚砜保温反应得化合物IV。



步骤c：化合物IV与丁二酸酐在三乙胺作用下经酰化反应生成化合物IV-1，以氢氧化钠水溶液调节至碱性后与氯化钙成盐得I。





2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a所述氧化反应的催化剂为碳酸氢钠、溴化钠、TEMPO的组合，其中化合物II、碳酸氢钠、溴化钠、TEMPO质量比为1:1.5:1.8:0.03；所述氧化反应的氧化剂为有效氯含10％～15％的次氯酸钠溶液。


3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a所述有机溶剂A为乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙腈、二氯甲烷中的一种或其组合；所述氧化反应的温度为0～10℃。


4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a所述化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑艺，白文钦，刘忠，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37