一种化合物、药物组合物、药物及其在制备抗菌产品中的应用制造技术

本发明专利技术具体涉及一种化合物、药物组合物、药物及其在制备抗菌产品中的应用。寻求新型抗菌靶点及开发新的化学实体对于解决目前日益严峻的细菌耐药问题具有重要意义，设计作用于FtsZ靶点的化合物实体有望被开发得到对宿主无影响的抗菌药物。本发明专利技术提供一种9

The invention relates to a compound, a pharmaceutical composition, a drug and an application thereof in the preparation of an antibacterial product

【技术实现步骤摘要】
一种化合物、药物组合物、药物及其在制备抗菌产品中的应用


[0001]本专利技术属于抗菌活性化合物
，具体涉及一种9
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芳烷基
‑
10
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甲基吖啶季铵盐类衍生物、包含所述9
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芳烷基
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10
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甲基吖啶季铵盐类衍生物的药物组合物、药物及其在制备抗菌产品中的应用。

技术介绍

[0002]所述
技术介绍
部分的信息不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成现有技术。
[0003]抗菌药的发现是药物发现史上的里程碑，临床上使用的抗生素多具有高效和广谱的特点，能够有效地治疗由多种常见的革兰氏阳性菌及阴性菌感染引起的各类疾病。但是，由抗生素的泛用及滥用引起的耐药菌感染也严重威胁了全球的公共健康，特别是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、多药耐药和广泛耐药的大肠杆菌菌株、克雷伯氏菌及铜绿假单胞菌等。这使得细菌产生耐药性的时间大大缩短，传统的发现新抗生素的途径，已经跟不上细菌耐药性产生的速度，细菌对现有药物的抵抗以及新药的匮乏甚至导致了超级细菌的产生。除了对现有传统抗生素进行结构修饰以外，寻求新型抗菌靶点开发新的化学实体以解决日益严峻的细菌耐药问题也引起了越来越多研究者的关注。
[0004]细丝温度敏感蛋白Z(FtsZ)，是一种具有GTP酶活性的重要的细胞分裂蛋白，在细胞分裂过程中，GTP结合到FtsZ单体上时，FtsZ单体头尾相连形成FtsZ原丝，许多的FtsZ原丝通过横向的相互作用形成原丝束并最终在细胞中央形成一个高度动态的Z环。Z环结构作为用于组装多蛋白复合物的细胞生存所必需的支架，Z环形成后招募并协调一系列的辅助蛋白形成分裂体，招募完成后，Z环收缩，隔膜关闭，完成细胞分裂。干预FtsZ的正常生物学功能将导致细菌细胞异常分裂，持续的增长使它们不断变大，并且对其环境物理性质的变化更敏感，细胞最终会裂解死亡。由于FtsZ分布的广泛性和高保守性及尚未作为抗菌药物靶点被充分地开发的特点，并且FtsZ与人类细胞微管蛋白序列差异明显，因此可以设计作用于FtsZ靶点而不干扰宿主细胞的新型抗菌药物。
[0005]目前已报道的多种FtsZ抑制剂显示出了优良的抗菌活性，生物碱类化合物血根碱对革兰氏阴性菌及革兰氏阳性菌均有中等程度的抑制作用，抗菌活性广谱，但是其对真核细胞中的微管蛋白也有轻微的抑制作用。由于微管蛋白在保持细胞形状、运动、胞内物质运输等方面都发挥着不可或缺的作用，上述化合物在发挥抑菌作用的同时可能会对机体造成严重的不良影响。因此，进一步筛选和开发抑菌活性高并且副作用较小化合物具有重要的意义。

技术实现思路

[0006]小檗碱是一种与血根碱结构相似的生物碱，能够抑制GTP酶的活性并减少FtsZ聚合，但抗菌活性较弱。本专利技术通过结构简化，截取小檗碱中的有效片段，设计FtsZ抗菌抑制剂，以期望获得分子量小、活性高并且抑菌特异性良好的活性化合物。基于上述技术目的，
本专利技术提供以下技术方案：
[0007]本专利技术第一方面，提供一种化合物，所述化合物选自式(Ia)所示化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物或前药；所述式(Ia)如下：
[0008][0009]其中，R为苯环上的取代基，所述取代基的数量可以为一个或多个，每个取代基各自独立的选自氢、C1‑
C8直链或支链烷基、烷氧基、卤素、硝基、氟烷基、氟烷氧基、甲酰基和苯基，所述苯基包括取代苯基和未取代苯基；X为卤素；L选自烯基、炔基，或所述位点不具有基团。
[0010]优选的，式Ia所示化合物中，当连接键L处不具有基团时，表示吖啶结构中，N对位的C与苯环通过“C
‑
C”键连接，即所述化合物结构如下式I所示：
[0011][0012]其中，R1选自氢、C1
‑
C8直链或支链烷基、烷氧基、卤素、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲酰基和苯基。进一步的，所述R1取代位点为C
‑
2、C
‑
3或C
‑
4位。进一步的，所述X为I。更进一步的，所述R1选自氢、2
‑
甲基、3
‑
甲基、3
‑
甲氧基、3
‑
氟、3
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硝基、4
‑
甲基、4
‑
乙基、4
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丙基、4
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丁基、4
‑
甲氧基、4
‑
苯基、4
‑
三氟甲基、4
‑
三氟甲氧基或4
‑
甲酰基。
[0013]具体的实施方式中，式I所示化合物的具体结构如下：
[0014][0015]另外，本专利技术还提供一种式I化合物的合成路线，具体如下式所示：
[0016][0017]优选的，上述合成路线中，所述步骤a操作方式如下：将化合物1加入碱性醇溶液中，在铜离子的催化作用下反应得到所述中间体2。进一步的，其中，所述碱性醇溶液优选采用乙醇，并加入无机碱进行制备；所述催化作用通过加入催化剂实现，所述催化剂可以为铜粉或氯化亚铜或醋酸铜或硫酸铜中一种或其组合；所述催化反应的温度为70～80℃，反应时间为12～24小时。
[0018]优选的，所述步骤b操作方式如下：将中间体2溶于浓硫酸中，在隔绝氧气的条件下加热反应得到中间体3。进一步的，所述加热温度为80～100℃，反应时间为4～8小时。
[0019]优选的，所述步骤c操作方式如下：中间体3与三溴化磷加热反应生成中间体4，所述加热温度为110～125℃，反应时间为18～24小时。
[0020]优选的，所述步骤d操作方式如下：所述中间体4溶于二氧六环
‑
水或甲苯
‑
水混合溶剂，在零价钯催化剂及碱性环境中进行加热反应，得到中间体5a
‑
5o。进一步的，所述加热温度为85～120℃，所述反应时间为4～8小时。
[0021]优选的，所述步骤e操作方式如下：将中间体5a
‑
5o溶于极性非质子性溶剂中，加入
过量含碘试剂，反应一段时间后得到式I的化合物。进一步的，所述反应温度优选42～80℃，反应时间为15～24小时。具体的，所述含碘试剂为碘甲烷。
[0022]优选的，式Ia所示化合物中，当连接键L为“C＝C”键时，即所述化合物结构如下式II所示：
[0023][0024]其中，R2选自氢、C1‑
C8直链或支链烷基、烷氧基、卤素和苯基。进一步的，所述R2取代位点为C
‑
2、C
‑
3或C
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4位中一个或两个。进一步的，所述X为I。更进一步的，所述R2为氢、2
‑
甲氧基、4
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甲基、4
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乙基、4
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丁基、4
‑
叔丁基、4...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物，所述化合物选自式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物或前药，其特征在于，所述式(Ia)如下：其中，R为苯环上的取代基，所述取代基的数量可以为一个或多个，每个取代基各自独立的选自氢、C1‑
C8直链或支链烷基、烷氧基、卤素、硝基、氟烷基、氟烷氧基、甲酰基和苯基，所述苯基包括取代苯基和未取代苯基；X为卤素；L选自烯基、炔基，或所述位点不具有基团。2.如权利要求1所述化合物，其特征在于，式Ia所示化合物中，当连接键L处不具有基团时，即所述化合物结构如下式I所示：其中，R1选自氢、C1
‑
C8直链或支链烷基、烷氧基、卤素、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲酰基和苯基；优选的，所述R1取代位点为C
‑
2、C
‑
3或C
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4位；优选的，所述X为I；进一步的，所述R1选自氢、2
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甲基、3
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甲基、3
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甲氧基、3
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氟、3
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硝基、4
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甲基、4
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乙基、4
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丙基、4
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丁基、4
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甲氧基、4
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苯基、4
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三氟甲基、4
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三氟甲氧基或4
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甲酰基；具体的，式I所示化合物的具体结构如下：
优选的，所述式I化合物的合成路线如下式所示：进一步的，所述式I化合物的合成中，所述步骤a操作方式如下：将化合物1加入碱性醇溶液中，在铜离子的催化作用下反应得到所述中间体2；更进一步的，所述碱性醇溶液优选采用乙醇，并加入无机碱进行制备；或，所述催化作用通过加入催化剂实现，所述催化剂可以为铜粉或氯化亚铜或醋酸铜或硫酸铜中一种或其组合；或，所述催化反应的温度为70～80℃，反应时间为12～24小时；进一步的，所述步骤b操作方式如下：将中间体2溶于浓硫酸中，在隔绝氧气的条件下加热反应得到中间体3；更进一步的，所述加热温度为80～100℃，反应时间为4～8小时；进一步的，所述步骤c操作方式如下：中间体3与三溴化磷加热反应生成中间体4，所述加热温度为110～125℃，反应时间为18～24小时；进一步的，所述步骤d操作方式如下：所述中间体4溶于二氧六环
‑
水或甲苯
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水混合溶剂，在零价钯催化剂及碱性环境中进行加热反应，得到中间体5a
‑
5o；更进一步的，所述加热温度为85～120℃，所述反应时间为4～8小时；进一步的，所述步骤e操作方式如下：将中间体5a
‑
5o极性非质子性溶剂中，加入过量含碘试剂，反应一段时间后得到式I的化合物；更进一步的，所述反应温度优选42～80℃，反应时间为15～24小时；具体的，所述含碘试剂为碘甲烷。3.如权利要求1所述化合物，其特征在于，连接键L为“C＝C”键时，即所述化合物结构如下式II所示：其中，R2选自氢、C1‑
C8直链或支链烷基、烷氧基、卤素和苯基；所述R2取代位点为C
‑
2、C
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3或C
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4位中一个或两个；所述X为I；优选的，所述R2为氢、2
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甲氧基、4
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甲基、4
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乙基、4
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丁基、4
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叔丁基、4
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乙氧基、3,4
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二甲氧基、4
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苯基、4
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氟、4
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氯、4
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溴或2,4
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二氯；进一步的，式II所示化合物的具体结构如下：
优选的，所述式II所示化合物的合成方式路线如下：进一步的，式II所示化...

【专利技术属性】
技术研发人员：马淑涛，宋迪，张楠，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：