L-4-氯犬尿氨酸的剂型和治疗用途制造技术

本发明专利技术提供了L

【技术实现步骤摘要】
L
‑4‑
氯犬尿氨酸的剂型和治疗用途
[0001]本申请是分案申请，其原案申请的申请号为201480010060.X(国际申请号为PCT/US2014/012598)、申请日为2014年1月22日、专利技术名称为“L
‑4‑
氯犬尿氨酸的剂型和治疗用途”，申请日“2014年1月22日”为国际申请日。


[0002]本专利技术涉及单位剂型的L
‑4‑
氯犬尿氨酸(L
‑4‑
Cl
‑
KYN)的组合物以及这些组合物用于治疗神经疾病的用途。

技术介绍

[0003]谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统中的主要的兴奋性神经递质，并且谷氨酸涉及若干不同路径的调节。过量的内源性谷氨酸和急性与慢性的各种神经障碍之间已经被报道存在关联，神经障碍诸如脑缺血、癫痫、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、亨廷顿氏病、帕金森氏病和阿尔茨海默氏病。
[0004]已知通过N
‑
甲基
‑
D
‑
天门冬氨酸(NMDA)受体(NMDA
‑
R)的过度活跃的谷氨酸能突触传递在诸如神经性疼痛的若干神经疾病中起着关键作用。然而，直接作用NMDA
‑
R拮抗剂产生诸如精神病的许多副作用，这限制了它们的医疗用途。也可以通过阻塞NMDA
‑
R上的调节位点来实现BNDA
‑
R的拮抗作用，该调节位点称为甘氨酸B(GlyB)协同激动剂位点。(参考文献8，下文呈现了对该参考文献的引证和以该方式引用的其他参考文献)。当与传统的NMDA
‑
R拮抗剂相比时，GlyB拮抗剂具有好得多的安全状况并且不引起与“传统”的NMDA
‑
R拮抗剂关联的不利的副作用。(参考文献1、6和10)。
[0005]GlyB拮抗剂也已经在体外和神经性疼痛动物模型中展示出减小痛觉过敏和触诱发痛，并且比传统的NMDA
‑
R拮抗剂具有更少的副作用，从而使它们成为用作潜在的镇痛药的更安全的替代物。例如，见参考文献2。
[0006]目前已知的一种最有效和特定的GlyB拮抗剂是7
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氯犬尿喹啉酸(7
‑
Cl
‑
KYNA)，7
‑
氯犬尿喹啉酸是内源性神经调质犬尿喹啉酸的合成的氯化类似物。7
‑
氯犬尿喹啉酸已经展示出防止兴奋毒性和缺血性神经元损伤，但是像大多数GlyB拮抗剂一样不能穿越血脑屏障。因此，限制了它的临床使用。(参考文献4和9)。
[0007]相反，7
‑
氯犬尿喹啉酸的前药L
‑4‑
氯犬尿氨酸在给药之后容易进入中枢神经系统(CNS)。(参考文献3、5、11和12)。L
‑4‑
氯犬尿氨酸在活化的星形胶质细胞内有效地转化为7
‑
氯犬尿喹啉酸，(参考文献5)，并且脑中的7
‑
氯犬尿喹啉酸的水平由于星形胶质细胞活化而在神经元损伤或兴奋毒性损害的位点处增高。(参考文献5)。
[0008]在临床前的研究中，L
‑4‑
氯犬尿氨酸已经在大鼠中展示出抗癫痫活性。(参考文献11)。也发现该化合物增大放电率并且在大鼠的脑中爆发多巴胺能神经元的放电活动。(参考文献7)。
[0009]在美国专利第5,547,991号(1996)中Palfreyman等人描述了用于合成一类4,6
‑
双取代的犬尿氨酸衍生物(包括L
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氯犬尿氨酸)的方法以及它们作为NMDA受体的拮抗剂的
用途。也描述了包含这些化合物的药物组合物和它们的治疗用途。

技术实现思路

[0010]在形成本专利申请的部分的权利要求中陈述了本专利技术和各个实施例。
[0011]不限制以上所述，在优选的方面中，本专利技术涉及一种药物组合物，该药物组合物的每单位剂量基本上由约360mg、1080mg或1440mg的量的L
‑4‑
氯犬尿氨酸与诸如载体和赋形剂的药学上可接受的组分组成。本专利技术的另一方面涉及给药治疗有效量的这些化合物以治疗由神经功能障碍引起的病情、失调和疾病。
[0012]本专利技术的另一方面涉及用于本专利技术的组合物的给药方案，诸如从1天至约14天或从1天至约30天的日剂量的给药，更优选地，从约7天至约24天，以及最优选地，从约12天至约16天的日剂量的给药。
[0013]本专利技术的另一优选的方面涉及组合物以及通过给药治疗有效量的L
‑4‑
氯犬尿氨酸来治疗抑郁和治疗包括痛觉过敏的各种类型的疼痛的方法。
[0014]在另一个方面，本专利技术涉及如本申请中描述的药物组合物以及相关的治疗方法，该治疗方法给药产生7
‑
氯犬尿喹啉酸的血药水平的量的L
‑4‑
氯犬尿氨酸。本专利技术的优选的方面涉及足以产生在约15ng/mL至550ng/mL的范围内的7
‑
氯犬尿喹啉酸的血药水平的剂量的L
‑4‑
氯犬尿氨酸的给药。
[0015]本专利技术的另一方面涉及组合药物产品和相关的方法，包括包含L
‑
DOPA和本申请中描述的L
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氯犬尿氨酸的药物组合物的制剂，以及涉及它们的共同给药，以本申请中描述的剂量同时或依次给药，以减少与DOPA相关联的运动障碍。
[0016]本文中引用的所有参考文献，包括专利申请和出版物，它们的全部内容结合于此作为参考。
附图说明
[0017]下面描述了以下的图，并且以下的图合并入说明书中且构成说明书的一部分，以下的图示出了根据本专利技术的示例性实施例并且不应认为限制本专利技术的范围，因为本专利技术可以承认其他等同的有效实施例。这些图不必按比例绘制，并且为了清楚和简明，可以按比例放大或示意地示出某些图和和图的某些视图。
[0018]图1示出了在每日一次口服给药L
‑4‑
氯犬尿氨酸之后第1天和第14天的L
‑4‑
氯犬尿氨酸的平均(n＝12或13)血药浓度。
[0019]图2示出了在每日一次口服给药L
‑4‑
氯犬尿氨酸之后第1天和第14天的7
‑
氯犬尿喹啉酸的平均(n＝12或13)血药浓度。
具体实施方式
[0020]下面参考详细的说明性实施例描述了本专利技术。显而易见地，本专利技术可以以各种各样的形式体现，其中一些形式可以与公开的实施例的那些大相径庭。因此，下面公开的特定结构和功能细节仅是代表性的，并且不限制本专利技术的范围。
[0021]在由国家卫生研究院的款项支持的工作中，已经示出，L
‑4‑
氯犬尿氨酸(也称为VistaGen AV
‑
101)在外围组织炎症和神经损伤的三种动物模型中具有有效的抗痛觉过敏
作用，而没有副作用的迹象。总的说来，在动物模型中，在动物模型本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.L
‑4‑
氯犬尿氨酸，其通过给药至患者治疗有效量的L
‑4‑
氯犬尿氨酸用于治疗抑郁的方法中。2.一种药物组合物，其每个单位剂量基本上由50
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1800mg的量的L
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氯犬尿氨酸以及诸如载体和赋形剂的药学上可接受的组分组成，所述药物组合物通过给药至患者所述组合物用于治疗抑郁的方法中。3.根据权利要求2所述的用于治疗抑郁的方法中的所述药物组合物，其中，给药所述组合物1
‑
30天。4.根据权利要求2所述的用于治疗抑郁的方法中的所述药物组合物，其中，给药所述组合物在患者中产生或增加幸福的感受...

【专利技术属性】
技术研发人员：H，
申请(专利权)人：维斯塔津治疗公司，
类型：发明
国别省市：