一种制备3-位被酰胺基烷基取代的香豆素类化合物的方法及其产物和相关中间体技术

本发明专利技术涉及一种制备3-位被酰胺基烷基取代的香豆素类化合物的方法及其相关中间体。所述方法包括：步骤(A)：使式(VI)的化合物与式(V)的化合物反应，以制备式(VII)化合物其中R1和R2各自独立地选自氢、卤素和-O(C

The invention relates to a method for preparing coumarins substituted by amidoalkyl at 3-position, products and related intermediates thereof

【技术实现步骤摘要】
一种制备3-位被酰胺基烷基取代的香豆素类化合物的方法及其产物和相关中间体


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，并且具体地涉及一种制备3-位被酰胺基烷基取代的香豆素类化合物的方法及其产物和相关中间体。

技术介绍

[0002]癌症或肿瘤是发达国家的第二大死亡原因，尽管先进的早期检测技术、新的治疗手段和改善的治疗结果不断出现，仍然需要新的药物和治疗方法来改善患者的生活质量。需肌醇酶1α(IRE-1α)是一种核酸内切酶，主要位于与细胞核相连的内质网内，通过发挥核酸内切酶的催化功能来调控基因的表达，进而影响内质网中未折叠蛋白的加工和修饰。当细胞受到缺氧、饥饿、炎症、病毒感染、致癌等负面因素刺激而处于内环境失衡状态时，会发生内质网应激反应，引起蛋白质的合成与折叠障碍并可最终导致细胞凋亡。此时一种称为“未折叠蛋白质应答”(UPR)的细胞自我保护机制将被启动并用于对抗内质网应激：作为该机制信号通路重要组成部分的IRE-1α将被激活并通过切除目标mRNA 上的一段特定碱基序列来调控相关基因的表达，进而增强蛋白质的折叠和修饰，缓解内质网应激压力，修复细胞内环境失衡状态，促使细胞存活。因此，IRE-1α的功能与肿瘤、代谢、免疫、病毒感染、心血管等多个领域的疾病均有密切关联。特别地，对于癌症而言，恶性肿瘤细胞的大量快速增殖造成肿瘤细胞普遍处于缺氧、营养供应不足、代谢紊乱、致癌压力等多种因素交互作用的失控状态，这样的肿瘤微环境持续影响内质网折叠；此外，化疗、生物治疗和辐射治疗亦可导致内质网应激反应并通过UPR对抗凋亡，因此肿瘤细胞中的IRE-1α在长期的应激下被持续广泛激活，使其成为可被药物(例如IRE-1α抑制剂)作用的理想肿瘤靶点。
[0003]CN103079558A公开了一类以香豆素(coumarin)结构为母核、可抑制IRE-1α的小分子化合物，其中提供了具有如下具体结构的化合物。这是一种强效、低毒、高选择性的 IRE-1α抑制剂
[0004][0005]CN107973784A公开了一种α-位被酰胺基烷基取代的乙酰乙酸乙酯化合物(2-(N,N
-ꢀ
二甲基氨基羰基甲基)乙酰乙酸乙酯)的如下合成路线：
[0006][0007]该化合物中乙酰乙酸乙酯结构中的1,3-二羰基在碱性条件下与亚氨酰胺衍生物
发生缩合反应，用于合成嘧啶化合物

技术实现思路

[0008]本专利技术的第一方面提供一种制备式(VII)的化合物的方法，包括
[0009]步骤(A)：使式(VI)的化合物与式(V)的化合物反应，以制备式(VII)化合物
[0010][0011]其中R1和R2各自独立地选自氢、卤素和-O(C
1-8
烷基)，其中所述烷基任选地被1 或2个选自以下的基团取代：卤素、被1-2个羟基取代的C
1-8
烷基、-O(C
1-8
烷基)；
[0012]R3为-L-C(O)NR5R6，L为C
1-3
亚烷基；
[0013]R4为-O(C
1-6
烷基)；
[0014]R5和R6各自独立地选自氢、-O(C
1-8
烷基)、C
3-10
环烃基，其中所述烷基、环烃基任选地被1或2个选自以下的基团取代：卤素、-O(C
1-8
烷基)、-NH2、-NH(C
1-8
烷基)、-N(C
1-8
烷基)2、五元至七元杂环基，其中所述杂环基含有1-2个选自N、O、S的杂原子，并且所述杂环基任选地被1-2个选自C
1-8
烷基的基团取代；或者
[0015]R5和R6连同与其相连的N原子一起形成五元至七元杂环基，所述杂环基任选地含有1个选自N、O、S的额外的杂原子，并且任选地被1或2个选自以下的基团取代：卤素、C
1-8
烷基、-O(C
1-8
烷基)、-NH2、-NH(C
1-8
烷基)、-N(C
1-8
烷基)2。
[0016]本专利技术的第二方面提供一种制备式(I)化合物的方法，包括本专利技术第一方面所述的步骤(A)和以下步骤(B)：
[0017]步骤(B)：由式(VII)化合物制备式(I)化合物
[0018][0019]其中，R1、R2和R3如本专利技术的第一方面所定义。
[0020]本专利技术的第三方面提供一种中间体化合物，其结构如下式(V)所示：
[0021][0022]其中R3和R4如本专利技术的第一方面所定义。
[0023]在本专利技术的第四方面，提供化合物Orin1001的晶型I，其中所述晶型I的X射线粉末衍射图谱在约8.44
±
0.2
°
、13.11
±
0.2
°
、15.70
±
0.2
°
、19.73
±
0.2
°
、21.00
±
0.2
°
、22.91
±
0.2
°
的衍射角(2θ)处有特征峰，
[0024][0025]在又一方面，本专利技术提供一种药物组合物，其包含本专利技术的晶型I以及一种或多种药学上可接受的载体。
[0026]在又一方面，本专利技术还提供本专利技术的晶型I或者本专利技术的药物组合物在制备治疗或预防与未折叠蛋白质应答(UPR)相关的疾病、病症或病况，或者在制备治疗或预防与调节IRE1-依赖性衰解(RIDD)的靶标相关的疾病、病症或病况的药物中的应用。
附图说明
[0027]图1示出晶型I的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
[0028]图2示出晶型I的热重分析(TGA)图谱。
[0029]图3示出晶型I的差示扫描量热分析(DSC)图谱。
[0030]图4示出晶型I的动态水分吸附(DVS)图谱。
[0031]图5示出晶型I的DVS检测前后的XRPD对比图。
[0032]图6示出晶型I稳定性测试结果(XRPD)-第7天，其中曲线的标注末尾的
“-
1”和
“-
2”分别表示“样品-1”和“样品-2”。
[0033]图7示出晶型I稳定性测试结果(XRPD)-第14天，其中曲线的标注末尾的
“-
1”和
“-
2”分别表示“样品-1”和“样品-2”。
具体实施方式
[0034]一般术语和定义
[0035]除非另有定义，本文所用所有技术和科学术语与本专利技术所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。若存在矛盾，则以本申请提供的定义为准。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。本文引用的所有专利、已经公开的专利申请和出版物均通过引用并入到本文中。
[0036]术语“约”、“大约”当与数值变量并用时，通常指该变量的数值和该变量的所有数值在实验本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备式(VII)的化合物的方法，包括步骤(A)：使式(VI)的化合物与式(V)的化合物反应，以制备式(VII)化合物其中R1和R2各自独立地选自氢、卤素和-O(C
1-8
烷基)，其中所述烷基任选地被1-2个-选自以下的基团取代：卤素、被1-2个羟基取代的C
1-8
烷基、-O(C
1-8
烷基)；R3为-L-C(O)NR5R6，L为C
1-3
亚烷基；R4为-O(C
1-6
烷基)；R5和R6各自独立地选自氢、C
1-8
烷基、C
3-10
环烃基，其中所述烷基、环烃基任选地被1-2个选自以下的基团取代：卤素、-O(C
1-8
烷基)、-NH2、-NH(C
1-8
烷基)、-N(C
1-8
烷基)2、五元至七元杂环基，其中所述杂环基含有1-2个选自N、O、S的杂原子，并且所述杂环基任选地被1-2个选自C
1-8
烷基的基团取代；或者R5和R6连同与其相连的N原子一起形成五元至七元杂环基，所述杂环基任选地含有1个选自N、O、S的额外的杂原子，并且任选地被1-2个选自以下的基团取代：卤素、C
1-8
烷基、-O(C
1-8
烷基)、-NH2、-NH(C
1-8
烷基)、-N(C
1-8
烷基)2。2.权利要求1的方法，其中R1和R2各自独立地选自氢、卤素和-O(C
1-4
烷基)，其中所述烷基任选地被1-2个选自以下的基团取代：卤素、-O(C
1-4
烷基)；优选地，R1和R2各自独立地选自氢、卤素和-O(C
1-2
烷基)，其中所述烷基任选地被卤素或甲氧基取代；更优选地，R1和R2各自独立地为氢、甲氧基或3.权利要求1的方法，其中R4为-O(C
1-4
烷基)；优选-O(C
1-2
烷基)；更优选乙氧基。4.权利要求1的方法，其中L为亚甲基或亚乙基，优选亚甲基。5.权利要求1的方法，其中R5和R6各自独立地选自氢、C
1-6
烷基，其中所述烷基任选地被1-2个选自以下的基团取代：卤素、-O(C
1-6
烷基)、-NH2、-NH(C
1-6
烷基)、-N(C
1-6
烷基)2、五元至七元杂环基，其中所述杂环基含有1-2个选自N、O、S的杂原子，并且所述杂环基任选地被1-2个选自C
1-6
烷基的基团取代；或者R5和R6连同与其相连的N原子一起形成五元至七元杂环基，所述杂环基任选地含有1个选自N、O、S的额外的杂原子，并且任选地被1-2个选自以下的基团取代：卤素、C
1-6
烷基、-O(C
1-6
烷基)、-NH2、-NH(C
1-6
烷基)、-N(C
1-6
烷基)2；优选地，R5和R6各自独立地选自氢、C
1-4
烷基，其中所述烷基任选地被1-2个选自以下的基团取代：卤素、-O(C
1-2
烷基)、-NH(C
1-2
烷基)、-N(C
1-2
烷基)2、五元至七元杂环基，其中所述杂环基含有1-2个选自N、O、S的杂原子，并且所述杂原子中的至少一个为N，并且所述杂环基任选地被1-2个选自C
1-4
烷基的基团取代；或者R5和R6连同与其相连的N原子一起形成五元至七元杂环基，所述杂环基任选地含有1个选自N、O、S的额外的杂原子，并且任选地被1-2个选自以下的基团取代：卤素、C
1-4
烷基、-O(C
1-2
烷基)、-NH(C
1-2
烷基)、-N(C
1-2
烷基)2；
更优选地，R5和R6各自独立地选自氢、C
1-2
烷基，其中所述烷基任选地被1-2个选自以下的基团取代：甲氧基、二甲氨基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基，所述吗啉基、哌啶基或哌嗪基任选地被甲基取代；或者R5和R6连同与其相连的N原子一起形成吗啉基、哌啶基或哌嗪基，所述吗啉基、哌啶基或哌嗪基任选地被甲基取代；进一步优选地，R5和R6各自独立地选自氢、C
1-2
烷基，其中所述烷基被吗啉基取代；或者R5和R6连同与其相连的N原子一起形成吗啉基。6.权利要求1的方法，其中所述式(VII)的化合物具有如下化合物5A2的结构，所述制备式(VII)的化合物的方法包括步骤(A)：使化合物1与化合物B1反应，以制备化合物5A27.权利要求1-6中任一项的方法，其中步骤(A)在酸性条件下进行，和/或反应温度为-20℃至70℃，优选-5℃至60℃，更优选20℃至50℃。8.一种制备式(I)化合物的方法，包括步骤(A)：使式(VI)化合物与式(V)化合物反应，以制备式(VII)化合物和步骤(B)：由式(VII)化合物制备式(I)化合物其中，R1、R2、R3和R4如权利要求1所定义。9.一种中间体化合物，其结构如下式(V)所示：其中R3和R4如权利要求1-5任一项所定义。10.权利要求9的中间体化合物，其为化合物B1：
11.权利要求1的方法，在步骤(A)之前还包括：步骤(a)：使式(II)化合物与胺化合物HNR5R6发生缩合反应，以制备式(III)化合物其中X为卤素，优选Cl或Br，更优选Br；L、R3、R5和R6如权利要求1所定义；优选地，反应在有机溶剂中进行；更优选地，有机溶剂为中性非质子性溶剂；进一步优选地，有机溶剂选自烃类溶剂、醚类溶剂、二取代酰胺类溶剂、酯类溶剂及其组合；更优选地，所述烃类溶剂选自二氯甲烷、甲苯、二甲苯及其组合；和/或所述醚类溶剂选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚，甲基叔丁基醚及其组合；和/或所述二取代酰胺类溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮及其组合；和/或所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯及其组合；和/或反应温度为-10℃至60℃，优选0℃至室温，更优选0℃至10℃；步骤(b)：使式(III)化合物与式(IV)化合物反应以制备式(V)化合物其中X为卤素，优选Cl或Br，更优选Br；R4如权利要求1所定义；优选地，反应在碱的存在下进行，所述碱为有机碱或无机碱；更优选地，所述有机碱选自NaNH2、醇钠、K-HMDS、Li-HMDS；和/或所述无机碱选自碳酸盐和金属氢化物；优选地，所述碳酸盐选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂；更优选碳酸钠或碳酸钾，特别优选碳酸钾；和/或所...

【专利技术属性】
技术研发人员：Q，
申请(专利权)人：复星弘创苏州医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：