一种光刺激活性氧响应的中空介孔二氧化硅载药粒子及其制备方法、应用技术

本发明专利技术属于功能医药材料技术领域，具体涉及一种光刺激活性氧响应的中空介孔二氧化硅载药粒子及其制备方法、应用。其中，光刺激活性氧响应的中空介孔二氧化硅载药粒子，包括中空介孔二氧化硅载体及其表面负载的共价结合前药，中空介孔二氧化硅载体的中空内腔以及介孔内装载有药物。本发明专利技术在中空介孔二氧化硅表面引用了共价结合前药，实现多种药物的装载；还利用共价结合前药不仅可防止药物在体循环中泄漏，而且还可以作为中空介孔二氧化硅载体的守门员，控制中空介孔内部的药物的释放，增强对肿瘤生长的抑制。

【技术实现步骤摘要】
一种光刺激活性氧响应的中空介孔二氧化硅载药粒子及其制备方法、应用
本专利技术属于功能医药材料
，具体涉及一种光刺激活性氧响应的中空介孔二氧化硅载药粒子及其制备方法、应用。
技术介绍
目前，癌症可以经化学治疗、放射线治疗和手术切除等方法治疗，但仍不能完全治愈癌症，癌症仍然是一个全球性的健康问题。在临床中，化疗仍然是最常用的治疗癌症的方法之一。然而，有些可能会引起严重的副作用，原因之一是大多数化疗药物需要使用有毒的辅料来改善其较差的水溶性静脉给药，另一个原因是这些配方可能缺乏肿瘤靶向特性，无法区分肿瘤组织和健康组织。新技术已经被用来尝试减少这些副作用，提高安全性和治疗效果，但开发理想的化疗药物仍然具有挑战性。姜黄素(Curcumin，Cur)是一种具有高度生物相容性和生物可降解性的传统的中药，不仅被证实是广泛的抗肿瘤药物，还被证实是一种光敏剂，但由于其生物利用度较低，目前尚未在临床应用。为了解决这一问题，可以采用药物传递系统来加载Cur，以提高其无创光动力治疗(PDT)的效率。由于介孔二氧化硅纳米粒子(MSNs)具有高的比表面积、大的孔容和容易化学修饰等优点，可以包封/负载大量的药物，实现高药物的有效载荷。此外，由于药物与介孔表面的相互作用，如氢键、离子键、静电相互作用和疏水效应，MSNs可以设计为药物传递的可控载体。因此，有必要设计和开发了功能化的MSNs用于Cur的传递，以提高Cur的生物利用度和增强抗癌效果。喜树碱(CPT)是一种重要的化疗药物，它通过抑制拓扑异构酶I来抑制肿瘤生长，从而抑制癌细胞的DNA合成和凋亡。近年来，活性氧(ROS)敏感的前药传递系统得到了发展。硫酮(thioketal，TK)键是一种重要的ROS可裂解键，但机体内ROS浓度过低，无法裂解。激光照射光敏剂能有效产生ROS，切割TK链，显著增加ROS水平，导致细胞显著损伤，这种现象被称为光动力治疗。利用这一特性，基于光敏化和TK连锁的ROS敏感前给药系统可以在局部激光照射下实现局部可控的肿瘤药物释放。作为促进癌症治疗的下一代MSNs材料，多种荧光染料和量子点(QDs)已被集成到MSNs中，作为多功能药物传递系统医学成像应用。然而，这些荧光剂由于其生物相容性差、溶解度低和缺乏光稳定性而远离体内应用。光敏剂焦脱镁叶绿酸-a(PPa)不仅产生ROS，还通过直接荧光成像赋予纳米粒子在体内精确的定位的特性。在成像的指导下，激光在肿瘤组织局部辐照，实现癌症的定位治疗。本专利技术以中空介孔二氧化硅为载药基础，装载Cur在其大的中空内核以及介孔中，表面以PPa与CPT组装成的前药，既实现了荧光定位，又实现了化疗和光动力联合治疗，以及高载药随需释药的功能。
技术实现思路
基于现有技术中存在的上述缺点和不足，本专利技术的目的之一是至少解决现有技术中存在的上述问题之一或多个，换言之，本专利技术的目的之一是提供满足前述需求之一或多个的一种光刺激活性氧响应的中空介孔二氧化硅载药粒子及其制备方法、应用。为了达到上述专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案：一种光刺激活性氧响应的中空介孔二氧化硅载药粒子，包括中空介孔二氧化硅载体及其表面负载的共价结合前药，所述共价结合前药的结构式如下：所述中空介孔二氧化硅载体的中空内腔以及介孔内装载有药物。作为优选方案，所述药物为疏水性药物或亲水性药物。作为优选方案，所述药物为姜黄素。作为优选方案，所述中空介孔二氧化硅载体的外径为150～160nm，内径为100～120nm。本专利技术还提供如上任一项方案所述的光刺激活性氧响应的中空介孔二氧化硅载药粒子的制备方法，包括以下步骤：(1)共价结合前药的制备；(2)将共价结合前药负载于中空介孔二氧化硅载体的表面；(3)将药物装载至中空介孔二氧化硅载体的中空内腔及介孔内。作为优选方案，所述步骤(1)，包括以下步骤：(11)活性氧可裂解的硫缩酮连接基TK-OH的合成，TK-OH的结构式为：(12)将喜树碱CPT与硫缩酮连接基TK-OH结合，得到CPT-TK-OH，其结构式为：(13)将CPT-TK-OH与4-硝基苯氯仿酸盐结合，得到CPT-TK-PNP，其结构式为：其中，4-硝基苯氯仿酸盐的结构式为：(14)将3-氨基丙基三乙氧基硅烷APTES与N-Boc-N'-Fmoc-Lysine结合，得到APTES-N-Boc-N'-Fmoc-L-Lysine共轭物，其结构式为：(15)利用APTES-N-Boc-N'-Fmoc-L-Lysine共轭物和CPT-TK-PNP，合成APTES-(N-Fmoc-Lysine)-TK-CPT，其结构式为：(16)利用APTES-(N-Fmoc-Lysine)-TK-CPT和光敏剂焦脱镁叶绿酸-a，合成共价结合前药APTES-TK-CPT-PPa。作为优选方案，所述步骤(2)，包括以下步骤：(21)将共价结合前药和中空介孔二氧化硅载体添加至乙腈中，并在氮气气氛下搅拌12～24小时；(22)离心得到产物，并用乙醇洗涤，得到HMSNs-TK-CPT-PPa纳米粒子。作为优选方案，所述步骤(3)，包括以下步骤：(31)将疏水性药物溶于良性溶剂形成疏水性药物溶液或亲水性药物溶于缓冲溶液中形成亲水性药物溶液，即溶液一，备用；(32)将HMSNs-TK-CPT-PPa纳米粒子分散于溶剂中，超声形成悬浮液；(33)将悬浮液加入溶液一中，常温搅拌，形成分散液；(34)将分散液离心、洗涤、干燥，得到光刺激活性氧响应的中空介孔二氧化硅载药粒子。本专利技术还提供如上任一项方案所述的中空介孔二氧化硅载药粒子的应用，在成像引导下，采用660nm的激光在荧光最强时局部照射肿瘤组织，PPa产生的活性氧触发喜树碱CPT的释放，并进一步打开中空介孔二氧化硅载体的介孔，实现药物的释放。本专利技术与现有技术相比，有益效果是：(1)本专利技术在中空介孔二氧化硅表面引用了共价结合前药，实现多种药物的装载；(2)本专利技术利用共价结合前药不仅可防止药物在体循环中泄漏，而且CPT和PPa两种药物在体内分布同步，还可以作为中空介孔二氧化硅载体的守门员，控制中空介孔内部的药物(例如，姜黄素)的释放；(3)本专利技术的共价结合前药中的PPa产生的荧光信号有助于精确追踪和定位肿瘤部位的纳米粒子；在成像引导下，可以用660nm的激光在荧光最强时局部照射肿瘤组织；PPa产生的活性氧ROS可以切断TK链，触发局部、可控、按需释放CPT，并且可以打开中空介孔二氧化硅载体的介孔，从而实现其内部装载的药物局部、可控、按需的释放，对肿瘤细胞具有细胞毒性作用。因此，CPT介导的化疗和PPa诱导的光动力治疗可以联合并增强对肿瘤生长的抑制。附图说明图1是本专利技术实施例1的中空介孔二氧化硅载药粒子的共价结合前药的制备流程图本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种光刺激活性氧响应的中空介孔二氧化硅载药粒子，其特征在于，包括中空介孔二氧化硅载体及其表面负载的共价结合前药，所述共价结合前药的结构式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种光刺激活性氧响应的中空介孔二氧化硅载药粒子，其特征在于，包括中空介孔二氧化硅载体及其表面负载的共价结合前药，所述共价结合前药的结构式如下：



所述中空介孔二氧化硅载体的中空内腔以及介孔内装载有药物。


2.根据权利要求1所述的一种光刺激活性氧响应的中空介孔二氧化硅载药粒子，其特征在于，所述药物为疏水性药物或亲水性药物。


3.根据权利要求1所述的一种光刺激活性氧响应的中空介孔二氧化硅载药粒子，其特征在于，所述药物为姜黄素。


4.根据权利要求1所述的一种光刺激活性氧响应的中空介孔二氧化硅载药粒子，其特征在于，所述中空介孔二氧化硅载体的外径为150～160nm，内径为100～120nm。


5.如权利要求1-4任一项所述的中空介孔二氧化硅载药粒子的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)共价结合前药的制备；
(2)将共价结合前药负载于中空介孔二氧化硅载体的表面；
(3)将药物装载至中空介孔二氧化硅载体的中空内腔及介孔内。


6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)，包括以下步骤：
(11)活性氧可裂解的硫缩酮连接基TK-OH的合成，TK-OH的结构式为：



(12)将喜树碱CPT与硫缩酮连接基TK-OH结合，得到CPT-TK-OH，其结构式为：



(13)将CPT-TK-OH与4-硝基苯氯仿酸盐结合，得到CPT-TK-PNP，其结构式为：



其中，4-硝基苯氯仿酸盐的结构式为：



(14)将3-氨基丙基三乙氧基硅烷APTES与N-Bo...

【专利技术属性】
技术研发人员：童再再，王亚平，张续，江奕坤，江国华，
申请(专利权)人：浙江理工大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33