一种多肽化合物及其应用制造技术

本发明专利技术提供了一种多肽化合物，具有式Ⅰ所示结构，或其立体异构体、混合物、药学上可接受的盐。实验结果表明，本发明专利技术提供的多肽化合物能够有效地对GHSR‑1a表现出较高的激动活性。

【技术实现步骤摘要】
一种多肽化合物及其应用
本专利技术涉及生物医药
，尤其涉及一种多肽化合物及其应用。
技术介绍
生长激素释放肽(ghrelin)是生长激素促分泌素受体(growthhormonesecretagoguereceptor，GHSR)的内源性配体。ghrelin是Kojima等在小鼠和人胃内分泌细胞及下丘脑弓状核中发现的，是目前为止发现的唯一的GHSR天然配体，它含有28个氨基酸残基，分子量为3.3kDa。人和大鼠的ghrelin前体蛋白由117个氨基酸组成，N端前23肽呈现分泌信号肽的特征；ghrelin的N端前4个氨基酸片段为其最小的活性中心，C末端的P-R结构(脯氨酸－精氨酸)为其识别部位。人和大鼠的ghrelin只有2个氨基酸残基不同，编码基因序列有82.9％的同源性。ghrelin在体内有两种分泌形式：一种是ghrelin的N端第3位丝氨酸发生了辛酰基化，另一种是该部位没有发生辛酰基化。ghrelin的N端第3位丝氨酸是其发挥生物学功能的实质部位。最初的研究认为去辛酰基化ghrelin(des-acylghrelin)不具备生物学活性，而最新研究发现，去辛酰基化和辛酰基化的ghrelin均能够促进脊索神经上皮的增殖；去辛酰基化ghrelin具有内分泌功能，能促进细胞增殖，具有抗凋亡作用。GHSR是一种孤核的G蛋白耦联受体，除主要存在于啮齿动物和人的垂体、胃部外，还广泛分布于外周组织、脑、肠、肾脏、胰脏、心脏、脂肪组织等。GHSR分布的广泛性对ghrelin及其受体的多种生物学功能起重要作用。GHSR结构编码基因组在不同物种中高度保守，其氨基酸排列顺序与胃动素基因相关肽的G蛋白偶联蛋白受体有52％同源性。GHSR按不同的外显子编码分为1a型和1b型，其中GHSR-1a是ghrelin的功能性受体，该受体与ghrelin结合后激活磷脂酶C(PLC)、三磷酸肌醇(IP3)、蛋白激酶C(PKC)等发挥生物学效应。而非功能性受体GHSR-1b无生物学活性。生长激素(growthhormone，GH)在垂体的脉冲式释放主要受下丘脑的生长激素释放激素(growthhormonereleasinghormone，GHRH)、生长抑素(Somatostatin，SS)和ghrelin三个因子调节。对GH的分泌，GHRH起促进作用，SS起抑制作用，ghrelin可与GHRH协同起到促进作用，三者在下丘脑形成局部神经内分泌调节反馈环。在调节GH分泌的系统中，GHRH与其受体结合，增加细胞内环磷酸腺苷的水平；ghrelin与其受体结合，K+通道的去极化和抑制，引起细胞内IP3浓度升高，细胞内的Ca2+浓度升高，最终刺激GH的分泌。GH从垂体促生长激素细胞的释放也可受到生长激素释放多肽(GHRP)的控制。已经发现有一种六肽，H-His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-CONH2(GHRP-6)在包括人的几种物种中以剂量依赖性方式调节促生长激素细胞中释放生长激素(Bowerset.al.,Endocrinology1984,114,1537-1545)。通过对GHRP-6的结构进行分析，研究人员又发现了一些GHRP类似物。该类多肽以及类肽等化合物可以与GHSR-1a结合，产生激动活性，引起信号转导，从而调节GH的分泌，但在临床开发上均具有一定的局限性。因此，开发具有活性高、剂量小以及低毒副作用的结构是GHSR-1a受体激动剂的研究目标。在保留或提高多肽的生理活性的同时，改善多肽的稳定性，是行之有效的药物开发策略之一。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术要解决的技术问题在于提供一种多肽化合物及其应用，制备的多肽化合物作为GHSR-1a受体激动剂具有较高的活性。为达到上述目的，本专利技术提供了一种多肽化合物，具有式I所示结构，或其立体异构体、混合物、药学上可接受的盐：其中，R1选自-NR2R3，-OR2或-SR2；并且，R1不为D型或L型氨基酸；R2和R3独立地选自氢，氘，衍生自聚乙二醇的聚合物，非环状取代的或未经取代的脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的杂环基，取代的或未经取代的杂芳基烷基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基。W选自单键、D型氨基酸或L型氨基酸；U1选自以下任一结构：其中，X和Z独立地选自CH-R4，N-R4，O，S，Se，S＝O或O＝S＝O；R4，R7和R8独立地选自氢，氘，氨基、保护基，衍生自聚乙二醇的聚合物，非环状取代的或未经取代的脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的杂环基，取代的或未经取代的杂芳基烷基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基或R9CO-；Y选自卤素、氨基、硝基、羟基或氰基；R5选自-NR2R3，-OR2或-SR2；R6选自氢，氘，非环状取代的或未经取代的脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的杂环基，取代的或未经取代的杂芳基烷基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基；m1和m2独立地选自0，1，2或3；特别地，当X为N时，m1为2，m2则独立地选自0，1，3；m2为2，m1则独立地选自0，1，3；m3和m4独立地选自0，1，2或3；n1，n2，n3和n4独立地选自0，1，2或3；p为0，1，2，3，4或5；U2为单键，或选自以下任一结构，且U2的羰基端与W连接：R9选自氢，非环状取代的或未经取代的脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的杂环基，取代的或未经取代的杂芳基烷基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基。本专利技术中，所述R1选自-NR2R3，-OR2或SR2。其中，R2和R3独立地选自氢，氘，衍生自聚乙二醇的聚合物，非环状取代的或未经取代的脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的杂环基，取代的或未经取代的杂芳基烷基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基。更优选为氢，氘，衍生自聚乙二醇的聚合物，非环状取代的或未经取代的C1-10脂族基团，取代的或未经取代的C3-10脂环基，取代的或未经取代的C2-10杂环基，取代的或未经取代的C2-20杂芳基烷基，取代的或未经取代的C6-12芳基或取代的或未经取代的C6-12芳烷基。本专利技术优选的，所述R1选自-NR2R3或-OR2，其中R2和R3独立地选自氢，甲基，乙基，己基，十二烷基或十六烷基。本专利技术中，所述R1不为D型或L型氨基酸。本专利技术中，上述氨基酸指氨基酸残基，具体的，为氨基酸通过氨基或羧基反应，形成多肽后的残基。本专利技术中，所述W独立地选自单键、D型氨基酸或L型氨基酸。更优选的，所述W选自单键、丙氨酸，精氨酸，天冬酰胺，半胱氨酸，谷氨酰胺，天冬氨酸，谷氨酸，甘氨酸，组氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，赖氨酸，甲硫氨酸，苯丙氨酸，脯氨酸，丝氨酸，苏氨酸，色氨酸，酪氨酸，缬氨酸残基中的一种或多种。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种多肽化合物，具有式Ⅰ所示结构，或其立体异构体、混合物、药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
1.一种多肽化合物，具有式Ⅰ所示结构，或其立体异构体、混合物、药学上可接受的盐：



其中，R1选自-NR2R3，-OR2或-SR2；
并且，R1不为D型或L型氨基酸；
R2和R3独立地选自氢，氘，衍生自聚乙二醇的聚合物，非环状取代的或未经取代的脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的杂环基，取代的或未经取代的杂芳基烷基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基；
W选自单键、D型氨基酸或L型氨基酸；
U1选自以下任一结构：



其中，X和Z独立地选自CH-R4，N-R4，O，S，Se，S＝O或O＝S＝O；
R4，R7和R8独立地选自氢，氘，氨基、保护基，衍生自聚乙二醇的聚合物，非环状取代的或未经取代的脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的杂环基，取代的或未经取代的杂芳基烷基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基或R9CO-；
Y选自卤素、氨基、硝基、羟基或氰基；
R5选自-NR2R3，-OR2或-SR2；
R6选自氢，氘，非环状取代的或未经取代的脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的杂环基，取代的或未经取代的杂芳基烷基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基；
m1和m2独立地选自0，1，2或3；特别地，当X为N时，m1为2，m2则独立地选自0，1，3；m2为2，m1则独立地选自0，1，3；
m3和m4独立地选自0，1，2或3；
n1，n2，n3和n4独立地选自0，1，2或3；
p为0，1，2，3，4或5；
U2为单键，或选自以下任一结构，且U2的羰基端与W连接：



R9选自氢，非环状取代的或未经取代的脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的杂环基，取代的或未经取代的杂芳基烷基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基。


2.根据权利要求1所述的多肽化合物，其特征在于，所述R7和R8选自氢，C1-6烷基，C6-14芳基，C3-8环烷基或C2-10酰基；
所述R1选自-NR2R3或-OR2，其中R2和R3独立地选自氢，甲基，乙基，己基，十二烷基或十六烷基。


3.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：孟广鹏，付晓平，李四军，马浩宇，张银，刘爽，徐苗，高剑，李元波，
申请(专利权)人：成都诺和晟泰生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51