一种维帕他韦中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种维帕他韦中间体的制备方法，步骤为：首先L‑焦谷氨酸乙酯和甲氧羰基‑L‑缬氨酸反应生成酰胺化合物，然后酰胺化合物经甲基化及硼氢化钠还原处理，最后经氢氧化锂酯水解制得维帕他韦中间体(2S,5S)‑1‑((甲氧羰基)‑L‑缬氨酰基)‑5‑甲基吡咯烷‑2‑羧酸。本发明专利技术的维帕他韦中间体的制备方法，原料易得，生产成本较为低廉；整体工艺较为简洁，整体耗时较短，生产效率高，同时其收率较高，反应条件温和，后处理简单便捷，适合放大制备，极具应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种维帕他韦中间体的制备方法
本专利技术属于有机合成和原料药的制备
，涉及一种维帕他韦中间体的制备方法，特别涉及一种用于治疗成人慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染药物维帕他韦关键中间体(2S,5S)-1-((甲氧羰基)-L-缬氨酰基)-5-甲基吡咯烷-2-羧酸的制备新方法。
技术介绍
维帕他韦(Velpatasvir，VEL)是吉利德科学公司开发的新型的泛基因型丙肝药，美国FDA和欧盟先后在2016年6月和7月分别批准其用于治疗感染基因1～6型丙型肝炎病毒的成人患者，可单用于没有肝硬化或代偿性肝硬化患者，也可与利巴韦林联用治疗伴有失代偿性肝硬化患者。维帕他韦在各基因型患者中均获得较好疗效，有望免除基因分型测试，提高丙肝患者治愈率。在维帕他韦的化学合成中，(2S,5S)-1-((甲氧羰基)-L-缬氨酰基)-5-甲基吡咯烷-2-羧酸，其化学结构式为1(如式I中所示)，为其关键中间体。目前关于1的制备主要包括采用下述方法：现有技术(WO2012068234,US20130164260,WO2011119853,WO2011111875)的技术路线如式II所示，主要是采用L-焦谷氨酸为原料，在氯化氢乙醇体系制备得到L-焦谷氨酸乙酯(2)，收率100％；经叔丁氧羰基保护后，与甲基溴化镁反应，使得四氢吡咯环开环得到化合物4，通过柱色谱纯化后得到粘油性的粗品直接用于下一步反应；经三氟乙酸脱去Boc保护基团、同时完成分子内关环得到二氢吡咯化合物5，浓干溶剂直接用于下一步反应；经催化氢化反应得到(2S,5S)-5-甲基吡咯烷-2-羧酸乙酯三氟乙酸盐(6)，为白色固体，3步收率86％；化合物6与甲氧羰基-L-缬氨酸(7)经EDCI/HOB条件生成酰胺化合物8，收率67％；再经氢氧化锂酯水解得到1，收率81％。该路线部分步骤需要柱层析纯化，有几个中间体为粘油状，不便于纯化，引入了Boc保护基增加了反应步骤，总收率不高。因此，需要针对现有技术中所存在的缺陷，对现有技术加以改进，提供一种原料易得、工艺简洁、操作方便、成本低廉且收率更高的制备(2S,5S)-1-((甲氧羰基)-L-缬氨酰基)-5-甲基吡咯烷-2-羧酸的方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有制备方法难以放大制备及生产效率过低的缺陷，提供一种原料易得、工艺简洁、操作方便、成本低廉、收率更高的制备维帕他韦中间体(2S,5S)-1-((甲氧羰基)-L-缬氨酰基)-5-甲基吡咯烷-2-羧酸的方法。为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：一种维帕他韦中间体的制备方法，所述维帕他韦中间体为(2S,5S)-1-((甲氧羰基)-L-缬氨酰基)-5-甲基吡咯烷-2-羧酸，其结构式如下：本专利技术的维帕他韦中间体的制备路线如式III所示：首先，L-焦谷氨酸乙酯(式III中化合物5)和甲氧羰基-L-缬氨酸(式III中化合物7)反应生成酰胺化合物(式III中化合物9)；(该步收率最高可达90％)然后酰胺化合物(式III中化合物9)经甲基化(制得式III中化合物10)及硼氢化钠还原处理制得式III中化合物8；(以上2步总收率最高可达72％，纯度>98％)最后式III中化合物8经氢氧化锂酯水解制得维帕他韦中间体(2S,5S)-1-((甲氧羰基)-L-缬氨酰基)-5-甲基吡咯烷-2-羧酸(式III中化合物1)。(最后这一步收率最高可达91％，纯度>98％)当然以上每步完成反应后可对产物进行后处理(如重结晶纯化等手段)进行提纯。本专利技术的维帕他韦中间体的制备方法，原料易得，反应条件温和，后处理简单方便，收率高，相比于现有技术在大大提高了收率的同时，极大地缩短了反应时长，提高了生产效率，同时适合放大制备，极具应用前景。作为优选的技术方案：如上所述的一种维帕他韦中间体的制备方法，包括以下步骤：(1)L-焦谷氨酸乙酯和甲氧羰基-L-缬氨酸反应生成酰胺化合物(S)-1-((甲氧羰基)-L-缬氨酰基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸乙酯；(2)(S)-1-((甲氧羰基)-L-缬氨酰基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸乙酯经甲基溴化镁或甲基锂甲基化、硼氢化钠还原制得(2S,5S)-1-((甲氧羰基)-L-缬氨酰基)-5-甲基吡咯烷-2-羧酸乙酯；(3)(2S,5S)-1-((甲氧羰基)-L-缬氨酰基)-5-甲基吡咯烷-2-羧酸乙酯经氢氧化锂酯水解制得维帕他韦中间体(2S,5S)-1-((甲氧羰基)-L-缬氨酰基)-5-甲基吡咯烷-2-羧酸。如上所述的一种维帕他韦中间体的制备方法，步骤(1)中，所述反应的温度为10～40℃。如上所述的一种维帕他韦中间体的制备方法，步骤(2)中，所述硼氢化钠还原的反应温度为-20～-10℃。如上所述的一种维帕他韦中间体的制备方法，步骤(3)中，所述氢氧化锂酯水解的反应温度为0～5℃。本专利技术的保护范围并不仅限于以上限定，此处仅给出一种可行的技术方案而已，本领域技术人员可根据实际需求调整各阶段的反应温度。有益效果：(1)本专利技术的维帕他韦中间体的制备方法，原料易得，生产成本较为低廉；(2)本专利技术的维帕他韦中间体的制备方法，整体工艺较为简洁，整体耗时较短，生产效率高，同时其收率较高，反应条件温和，后处理简单便捷，适合放大制备，极具应用前景。具体实施方式下面对本专利技术的具体实施方式做进一步阐述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。实施例1一种(S)-1-((甲氧羰基)-L-缬氨酰基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸乙酯(式III中化合物9，下文以化合物9代指)的制备工艺，具体如下：将甲氧羰基-L-缬氨酸(7)(17.5g，0.1mol)加入到DMF100mL中，0-10℃搅拌，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)(23g，0.12mol)和1-羟基苯并三唑(HOBt)(15g，0.11mol)，0-10℃搅拌1h，TLC显示反应转化完全；加入L-焦谷氨酸乙酯(5)(15.7g，0.1mol)，室温搅拌3h，TLC检测反应结束。将反应液倒入400mL冰水中，冰水浴搅拌1h，析出固体，抽滤，水洗滤饼，50℃烘12h，得类白色固体9(28g，收率89％)。制得的化合物9的1HNMR和MS(ESI)的核磁共振波谱如下：1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.42(brs,1H),4.66(t,J＝7.8Hz,1H),4.34(d,J＝7.2Hz,1H),4.22(q,J＝8.4Hz,2H),3.55(s,3H),2.52-2.73(m,3H),2.42-2.27(m,2H),1.25(t,J＝8.4Hz,3H),0.92(d,J＝7.2Hz,6H).MS(ESI)m/z315.0[M+H]+.其高效液相(HPLC)检测结果：HPLC：柱:AgilentEclipseXDB-C18(2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种维帕他韦中间体的制备方法，所述维帕他韦中间体为(2S,5S)-1-((甲氧羰基)-L-缬氨酰基)-5-甲基吡咯烷-2-羧酸，其特征在于，首先，L-焦谷氨酸乙酯和甲氧羰基-L-缬氨酸反应生成酰胺化合物，然后酰胺化合物经甲基化及硼氢化钠还原处理，最后经氢氧化锂酯水解制得维帕他韦中间体(2S,5S)-1-((甲氧羰基)-L-缬氨酰基)-5-甲基吡咯烷-2-羧酸。/n

【技术特征摘要】
1.一种维帕他韦中间体的制备方法，所述维帕他韦中间体为(2S,5S)-1-((甲氧羰基)-L-缬氨酰基)-5-甲基吡咯烷-2-羧酸，其特征在于，首先，L-焦谷氨酸乙酯和甲氧羰基-L-缬氨酸反应生成酰胺化合物，然后酰胺化合物经甲基化及硼氢化钠还原处理，最后经氢氧化锂酯水解制得维帕他韦中间体(2S,5S)-1-((甲氧羰基)-L-缬氨酰基)-5-甲基吡咯烷-2-羧酸。


2.根据权利要求1所述的一种维帕他韦中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)L-焦谷氨酸乙酯和甲氧羰基-L-缬氨酸反应生成酰胺化合物(S)-1-((甲氧羰基)-L-缬氨酰基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸乙酯；
(2)(S)-1-((甲氧羰基)-L-缬氨酰基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸乙酯经甲基溴化镁或甲基锂甲基化、硼...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐家邓，王小梅，茆勇军，王金刚，唐家闰，
申请(专利权)人：上海法默生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31