一类手性硅代松叶菊碱、合成方法及用途技术

本发明专利技术公开了一类手性硅代松叶菊碱、合成方法及用途，属于有机硅化合物的技术领域。在本发明专利技术中，sila‑(‑)‑Mesembranol为硅替代引起的综合药理特性产品的先导化合物，经过特定条件、特定试剂及参量等控制，合成手性硅代松叶菊碱，可用于制备治疗抑郁症的产品；或者，由手性硅代松叶菊碱或其药学上可用的盐为活性成分，以及药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂组成的药物组合物，利于药物开发和临床研究。

【技术实现步骤摘要】
一类手性硅代松叶菊碱、合成方法及用途
本专利技术涉及一类手性硅代松叶菊碱、合成方法及用途，属于有机硅化合物的

技术介绍
“硅替代”在狭义上是指用硅原子替代一个特定的药物分子结构中的碳原子，其广义上指开发含有硅原子的药物分子等功能小分子实体。硅和碳有许多相似之处，两者均属第Ⅳ主族的元素，有着相同的最外层电子数，因此，在成键方式上也有着许多相似之处。然而，两个元素也存在一些差异，比如原子大小、电负性、亲脂性等，通过实验研究表明，硅替代新药后具有许多优异的性质，如更强的药效、更高的选择性和更小的毒副作用等。经合理预期，硅替代后的分子具有与母体化合物相同的生物活性，这为设计新型含硅药物提供理论指导，同时可为新药研究提供一条新途径。目前，“硅替代”策略在药物以及生物活性小分子中已被广泛应用，并且构建了一系列新型的含硅活性化合物。“硅替代”策略从形式上主要包括硅醇替代碳醇、硅二醇替代羰基、硅烷替代碳烷、硅烷替代其他原子或基团等；其中，在硅醇替代碳醇化合物的研究中，绝大部分碳醇被硅醇替代后的化合物，都显示出比母体化合物更高的活性，主本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一类手性硅代松叶菊碱，其特征在于，用如下的通式(Ⅰ)表示：/n

【技术特征摘要】
1.一类手性硅代松叶菊碱，其特征在于，用如下的通式(Ⅰ)表示：



其中，R1＝R2，代表基团为-OCH3、-OH或
R1≠R2，R1代表基团为-H，R2代表基团为-OCH3或-OH；
R1≠R2，R1代表基团为-OH，R2代表基团为-OCH3或-H；
R1≠R2，R1代表基团为-OCH3；R2代表基团为-OH或-H。


2.根据权利要求1所述的一类手性硅代松叶菊碱，其特征在于，所述手性硅代松叶菊碱包括如下结构式：





3.一类手性硅代松叶菊碱的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
A.3,4-二甲氧基苯基格式试剂与二氯环丁硅的四氢呋喃溶液进行取代反应后，再加入烯丙基溴化镁进行取代反应，得到化合物A；
B.将S-扁桃酸在碱和缚酸剂作用下，与加入的叔丁基甲酰氯进行酯化反应，得到粗品；
粗品与炔丙醇在缩合剂和催化剂的作用下，进行缩合反应，得到化合物B；
C.化合物A与化合物B在催化剂和配体的作用下，进行扩环反应，得到化合物C；
其中，配体化合物L结构式如下：



D.化合物C在氧化剂和催化剂的作用下，进行氧化反应，得到二醇粗品；
二醇粗品在氧化剂的作用下，进行氧化反应，得醛基粗品；
醛基粗品在还原剂的作用下，进行还原反应，得化合物D；
E.化合物D与氮甲基邻硝基苯磺酰胺在催化剂和缩合剂的作用下，进行取代反应，得到化合物E；
F.化合物E在催化剂的作用下，进行水解反应，得到化合物F；
G.化合物F在氧化剂的作用下，进行氧化反应，得到化合物G；
H.化合物G在催化剂的作用下，进行脱羰基反应，得到化合物H；
I.化合物H在氧化剂的作用下，进行氧化反应，得到化合物I；
J.在化合物I与碱作用后，与加入的苯硫酚进行迈克加成反应，得到粗品；
粗品在还原剂的作用下，进行还原反应，最终，得到手性硅代松叶菊碱。


4.根据权利要求3所述的手性硅代松叶菊碱的合成方法，其特征在于，在步骤A中，所述3,4-二甲氧基苯基格式试剂的制备方法包括：将镁和碘加入至无水四氢呋喃中，混合均匀；向混合液中加入3,4-二甲氧基溴苯，加热至碘褪色；再加入3,4-二甲氧基溴苯，于室温下搅拌反应30-60min，即可；
其中，镁为粒度70-100目的镁粉，镁与总加入的3,4-二甲氧基溴苯的物质的量配比为2.5-3.5：1；3,4-二甲氧基溴苯第一次的加入量占3,4-二甲氧基溴苯总质量的5-15％，3,4-二甲氧基溴苯第二次的加入量占3,4-二甲氧基溴苯总质量的85-95％；3,4-二甲氧基溴苯全部加入至混合溶液中后，3,4-二甲氧基溴苯的浓度为92.5-93g/L。


5.根据权利要求4所述的手性硅代松叶菊碱的合成方法，其特征在于，在步骤A中，所述化合物A的制备包括：
于0-5℃条件下，将所得的3,4-二甲氧基苯基格式试剂加入至二氯环丁硅的四氢呋喃溶液中，于室温下反应16-24h后，在0-5℃条件下加入烯丙基溴化镁，于室温下反应16-24h；淬灭、稀释、萃取、洗涤、干燥、除溶剂及纯化，即得；
其中，3,4-二甲氧基苯基格式试剂、二氯环丁硅及烯丙基溴化镁的物质的量配比为0.9-1：1：1-1.2；
二氯环丁硅的四氢呋喃溶液中，二氯环丁硅的浓度为0.1-0.5g/mL。


6.根据权利要求3所述的手性硅代松叶菊碱的合成方法，其特征在于，在步骤B中，所述化合物B的制备包括：
于冰浴条件下，将S-扁桃酸和三乙胺溶于无水二氯甲烷中；然后，缓慢加入叔丁基甲酰氯的二氯甲烷溶液，于室温下搅拌反应5-6h，采用薄层色谱发检测反应结束后，淬灭、萃取、洗涤、干燥及除溶剂，得粗品；
将所得粗品与炔丙醇溶于二氯甲烷溶液中，再加入二环己基碳酰亚胺和4-二甲氨基吡啶，于室温下搅拌反应0.5-1h，采用薄层色谱发检测反应结束后，淬灭、萃取、洗涤、干燥、除溶剂及纯化，即得；
其中，S-扁桃酸、三乙胺及叔丁基甲酰氯的物质的量配比为1：3-4：1.2-1.5；S-扁桃酸和三乙胺溶于无水二氯甲烷中后，S-扁桃酸浓度为100-120g/L，三乙胺浓度为200-210g/L；
叔丁基甲酰氯的二氯甲烷溶液中，叔丁基甲酰氯浓度为72-75g/L；
粗品、炔丙醇、二环己基碳酰亚胺和4-二甲氨基吡啶的物质的量配比为1：1-1.1：1.2-1.5：0.1-0.12；将得粗品与炔丙醇溶于二氯甲烷溶液中后，炔丙醇浓度为37.3-40g/L。


7.根据权利要求3所述的手性硅代松叶菊碱的合成方法，其特征在于，在步骤C中，所述化合物C的制备包括：
将所得的化合物A、二乙烯基二氯化铑二聚体及化合物L加入至无水甲苯中，于室温下搅拌5-10min后，加入所得化合物B，于室温下反应24-36h，采用薄层层析法检测反应结束后，纯化，即得；
其中，化合物A、二乙烯基二氯化铑二聚体、化合物L及化合物B的物质的量配比为1：0.02：0.04：1-1.1；将化合物A、二乙烯基二氯化铑二聚体及化合物L分别加入至无水甲苯中后，化合物A浓度为45-50g/L，二乙烯基二氯化铑二聚体浓度为1.4-1.6g/L，化合物L浓度为4.3-4.5g/L。


8.根据权利要求3所述的手性硅代松叶菊碱的合成方法，其特征在于，在步骤D中，所述化合物D的制备包括：
将所得的化合物C溶于丙酮中，加入N-甲基氧化吗啉和四氧化锇水溶液，于室...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋振雷，蒋若天，高璐，罗干，陈玲敏，范昱，李义，
申请(专利权)人：四川大学，四川大学华西医院，
类型：发明
国别省市：四川;51