一种简便的特立氟胺制备方法技术

本发明专利技术提供了一种简便的特立氟胺的制备方法，属于药物化学领域。该制备方法包括：(1)将5‑甲基异噁唑‑4‑甲酸和缩合剂在碱性条件下混合于溶剂中，进行缩合反应，得到活性酯体系；(2)将活性酯体系、4‑三氟甲基苯胺混合于溶剂中，进行缩合反应，得到中间体来氟米特；(3)将得到的中间体来氟米特先碱处理，后酸处理得到特立氟胺。本发明专利技术将5‑甲基异噁唑‑4‑甲酸以活性酯的形式与4‑三氟甲基苯胺反应，提高了5‑甲基异噁唑‑4‑甲酸与4‑三氟甲基苯胺的反应活性，反应条件温和，得到的中间体来氟米特不需要纯化，提高了特立氟胺的收率。

【技术实现步骤摘要】
一种简便的特立氟胺制备方法
本专利技术涉及药物化学
，尤其涉及一种简便的特立氟胺的制备方法。
技术介绍
特立氟胺(Teriflunomide)，化学名：(2Z)-氰基-3-羟基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酰胺。特立氟胺是一种二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂，是来氟米特的活性代谢产物(Leflunomide)。特立氟胺(Teriflunomide)是赛诺菲-安万特研制成功的一种新的治疗多发性硬化症(multiplesclerosis,MS)药物,于2012年9月经FDA批准上市,适用于治疗成人复发性多发性硬化症。现今国内也对特立氟胺开展深入研究，但主要用于治疗皮肤病。特立氟胺分子式为：C12H9F3N2O2，分子量为270.06，结构如式1。目前，特立氟胺的制备方法主要归为以下三种：第一种合成方法：以乙酰乙酸乙酯和原甲酸三乙酯为起始原料,经缩合再与羟胺环合生成5-甲基异噁唑-4-甲酸乙酯，再经水解生成5-甲基异噁唑-4-甲酸，然后与氯化亚砜生成酰氯，再与三氟甲基苯胺缩合制得来氟米特,再将来氟米特在碱性条件下水解开环制得特立氟胺，具体路线如下：这一种方法反应步骤繁琐，不易于纯化且总收率偏低，且合成过程中使用大量的二氯亚砜，极易腐蚀设备且污染环境。第二种合成方法：以2-氰基乙酸和对三氟甲基苯胺为起始原料,先将2-氰基乙酸制备成酰氯，然后和对三氟甲基苯胺缩合制得中间体2-氰基-N-(4-三氟甲基苯基)乙酰胺,中间体在强碱作用下与乙酰氯作用制得特立氟胺，具体路线如下：这种合成方法也需要用到大量的二氯亚砜，对环境伤害较大。现有的特立氟胺合成方法中，大多数需要用到大量的酰化试剂，反应中产生大量的烟雾及酸，严重腐蚀设备和污染空气，另一方面这些方法合成的中间产物需要纯化，总收率不高不利于工业化生产。第三种合成方法：以氰基乙酸和4-三氟甲基苯胺为原料，先将氰基乙酸制成活性酯体系，然后与4-三氟甲基苯胺反应得到中间体2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺，中间体在强碱作用下与乙酰氯作用制得特立氟胺，具体路线如下：第三种合成方法虽然没有用到酰化试剂，中间产物也不需要纯化，但是终产物特立氟胺的收率偏低。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种简便、环保且收率较高的特立氟胺制备方法。为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：一种简便的特立氟胺的制备方法，包括以下步骤：(1)将5-甲基异噁唑-4-甲酸和缩合剂在碱性条件下的溶剂中进行缩合反应，得到活性酯体系；(2)将活性酯体系和4-三氟甲基苯胺在溶剂中进行缩合反应，得到中间体来氟米特；(3)将得到的中间体来氟米特顺次进行碱处理和酸处理得到特立氟胺。作为本专利技术的一种优选的技术方案，步骤(1)中，所述溶剂为丙酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、甲苯、苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醚、四氢呋喃和二氧六环中的一种或几种；所述缩合剂为羰基咪唑、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、二环己基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基-7-氮杂苯并三氮唑、1-羟基苯并三唑、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸和氯甲酸异丁酯中的一种或几种；所述碱性条件所用碱为有机碱或无机碱，所述有机碱为N,N-二甲基甲酰胺、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二异丙基乙胺和N-甲基吗啉中的一种或几种，所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠和氢化钾中的一种或几种。作为本专利技术的一种优选的技术方案，步骤(1)中，所述5-甲基异噁唑-4-甲酸与缩合剂的摩尔比为1：1.1～5，所述5-甲基异噁唑-4-甲酸与碱的摩尔比为1：1.5～3，所述5-甲基异噁唑-4-甲酸与溶剂的质量体积比为1g：10～30mL。作为本专利技术的一种优选的技术方案，步骤(1)中，所述反应体系pH为10～12，反应温度为-5℃～10℃，反应时间为3～5h。作为本专利技术的一种优选的技术方案，步骤(2)中，所述溶剂为丙酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、甲苯、苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醚、四氢呋喃和二氧六环中的一种或几种，所述4-三氟甲基苯胺与溶剂的质量体积比为100g：300mL～700mL。作为本专利技术的一种优选的技术方案，所述步骤(1)中的5-甲基异噁唑-4-甲酸与步骤(2)中4-三氟甲基苯胺的摩尔比为1：1.1～3。作为本专利技术的一种优选的技术方案，所述步骤(2)中的反应温度为25℃～30℃，反应时间为3～5h。作为本专利技术的一种优选的技术方案，步骤(3)中所述碱处理为：将来氟米特和有机碱在溶剂中反应得到中间体A；所述溶剂为丙酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、甲苯、苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醚、四氢呋喃和二氧六环中的一种或几种；所述有机碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠和氢化钾中的一种或几种；所述来氟米特与有机碱的摩尔比为1：3～10，来氟米特与溶剂的质量体积比为1g：10～30ml；所述碱处理的温度为20～50℃，时间为1～2h。作为本专利技术的一种优选的技术方案，步骤(3)中所述酸处理为：将中间体A放入酸溶液中酸化处理；所述酸溶液为醋酸、稀盐酸和稀硫酸中的一种或几种；所述酸处理的温度为20～50℃，时间为1～2h。本专利技术的有益效果：本专利技术提供的特立氟胺的制备方法，反应中间体来氟米特不需纯化，而且操作简便，反应条件温和，产物用水重结晶即可，后处理中废液易于回收，对环境友好，提高了特立氟胺制备的收率。附图说明图1为实施例1得到的中间体来氟米特的核磁共振氢谱图。图2为实施例1得到的产物特立氟胺的核磁共振氢谱图。具体实施方式本专利技术提供了一种简便的特立氟胺的制备方法，包括以下步骤：(1)将5-甲基异噁唑-4-甲酸和缩合剂在碱性条件下的溶剂中进行缩合反应，得到活性酯体系；(2)将活性酯体系和4-三氟甲基苯胺在溶剂中进行缩合反应，得到中间体来氟米特；(3)将得到的中间体来氟米特顺次进行碱处理和酸处理得到特立氟胺。在本专利技术步骤(1)中，所述溶剂为丙酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、甲苯、苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醚、四氢呋喃和二氧六环中的一种或几种，优选为二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺。在本专利技术步骤(1)中，所述缩合剂为羰基咪唑、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种简便的特立氟胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n(1)将5-甲基异噁唑-4-甲酸和缩合剂在碱性条件下的溶剂中进行缩合反应，得到活性酯体系；/n(2)将活性酯体系和4-三氟甲基苯胺在溶剂中进行缩合反应，得到中间体来氟米特；/n(3)将得到的中间体来氟米特顺次进行碱处理和酸处理得到特立氟胺。/n

【技术特征摘要】
1.一种简便的特立氟胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将5-甲基异噁唑-4-甲酸和缩合剂在碱性条件下的溶剂中进行缩合反应，得到活性酯体系；
(2)将活性酯体系和4-三氟甲基苯胺在溶剂中进行缩合反应，得到中间体来氟米特；
(3)将得到的中间体来氟米特顺次进行碱处理和酸处理得到特立氟胺。


2.根据权利要求1所述的特立氟胺的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，
所述溶剂为丙酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、甲苯、苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醚、四氢呋喃和二氧六环中的一种或几种；
所述缩合剂为羰基咪唑、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、二环己基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基-7-氮杂苯并三氮唑、1-羟基苯并三唑、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸和氯甲酸异丁酯中的一种或几种；
所述碱性条件所用碱为有机碱或无机碱；所述有机碱为N,N-二甲基甲酰胺、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二异丙基乙胺和N-甲基吗啉中的一种或几种；所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠和氢化钾中的一种或几种。


3.根据权利要求2所述的特立氟胺的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述5-甲基异噁唑-4-甲酸与缩合剂的摩尔比为1：1.1～5；所述5-甲基异噁唑-4-甲酸与碱的摩尔比为1：1.5～3；所述5-甲基异噁唑-4-甲酸与溶剂的质量体积比为1g：10～30mL。


4.根据权利要求3所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：邱伟，陈晨，汤有志，张光雨，
申请(专利权)人：中山大学附属第三医院中山大学肝脏病医院，华南农业大学，
类型：发明
国别省市：广东;44