来曲唑关键中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供一种来曲唑关键中间体(I)的制备方法，以2‑(4‑氰基苯基)甲酰甲酸(II)、4‑卤代苯腈(III)为原料，在碱、溶剂和催化剂条件下，一步反应生成目标产物。该制备方法路线新颖，操作简单可控，反应收率高，经济节约，并可确保后续制备得到高纯度的来曲唑，为高纯度的来曲唑的工业上规模化放大生产提供了保障。

【技术实现步骤摘要】
来曲唑关键中间体的制备方法
本专利技术属于药物中间体制备
，特别涉及一种第三代芳香化酶抑制剂来曲唑中间体的合成方法。
技术介绍
来曲唑(Letrozole)，化学名4,4'-(1H-1,2,4-三氮唑-1-次甲基)-二苯甲腈，是诺华公司开发的第三代高选择性芳香化酶抑制剂，通过抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，体内活性比第一代芳香化酶抑制剂氨鲁米特强150-250倍，特别适用于绝经后的乳腺癌患者。由于其选择性较高，不影响糖皮质激素、盐皮质激素和甲状腺功能，大剂量使用对肾上腺皮质类固醇类物质分泌无抑制作用，因此具有较高的治疗指数。江西师范大学硕士论文《芳香化酶抑制剂来曲唑的合成工艺研究》第二章中总结了2014年以前公开的六条主要的来曲唑合成路线，结合2014年以后关于来曲唑合成路线的报道，现有技术中公开的来曲唑合成方法主要有：路线一专利US4749713最早公开了来曲唑的合成路线：以对甲基苯腈为原料，经溴化生成对溴甲基苯腈，再与1H-1,2,4-三氮唑反应生成4-[1-(1,2,4-三氮唑)甲基]-苯腈，最后与对氟苯腈反本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种来曲唑关键中间体(I)的制备方法，其特征在于：由2-(4-氰基苯基)甲酰甲酸(II)和4-卤代苯腈(III)反应生成；/n

【技术特征摘要】
1.一种来曲唑关键中间体(I)的制备方法，其特征在于：由2-(4-氰基苯基)甲酰甲酸(II)和4-卤代苯腈(III)反应生成；



其中，4-卤代苯腈(III)的卤素为氯、溴、碘或其他类似卤素的取代基；
其中，中间体(I)由2-(4-氰基苯基)甲酰甲酸(II)和4-卤代苯腈(III)在碱、催化剂条件下，于溶剂中一锅法反应制备；
其中，所述的催化剂为钯催化剂和铜催化剂及其配体；
其中，所述的碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾；
其中，所述的钯催化剂为Pd(OAc)2、PdCl2、PdBr2、PdI2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd2(PPh3)2Cl4、Pd(AcAc)2或Pd(dba)2；所述的铜催化剂为CuI、CuBr、CuOAc、CuCl或CuOTf；所述的配体为2，2'-联吡啶、1,10-菲咯啉、吡啶、4,7-二苯基-1,10-菲咯啉、三苯基磷、三环己基膦、三叔丁基膦、1,1'-双(二苯基磷)二茂铁、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘或任意两种配体混合使用。


2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：4-卤代苯腈的卤素为氯或溴。


3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：2-(4-氰基苯基)甲酰甲酸(II)和4-卤代苯腈(III)的原料投料摩尔比是1:0.5-5。
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【专利技术属性】
技术研发人员：周玉宝，曾海涛，徐仲军，郑六军，边红玲，
申请(专利权)人：杭州中美华东制药有限公司，杭州华东医药集团新药研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33