索尼德吉在治疗主动脉夹层中的制药用途制造技术

索尼德吉在治疗主动脉夹层中的制药用途，涉及在心血管领域。主动脉夹层模型小鼠灌胃给予索尼德吉后，可有效抑制主动脉病理性扩张，降低死亡率及主动脉夹层的发生率，同时可减轻主动脉夹层小鼠主动脉血管内皮细胞连接损伤；人脐静脉内皮细胞（HUVECs）在血管紧张素2刺激下，给予索尼德吉后，可抑制内皮细胞连接损伤。

【技术实现步骤摘要】
索尼德吉在治疗主动脉夹层中的制药用途
本专利技术属于主动脉夹层治疗
，具体涉及smoothened(SMO)蛋白抑制剂索尼德吉在预防和治疗主动脉夹层中的制药用途。
技术介绍
主动脉夹层（Aorticdissection，AD）是一种由主动脉内膜撕裂或主动脉壁出血引起的危及生命的疾病。AD发病急、进展快、临床表现复杂、病死率高、预后较差，是一种十分凶险且严重威胁人类健康的心血管疾病，因此进行早期预防和治疗显得尤为重要。目前临床使用药物主要是通过控制血压、心率、血脂等指标来减缓疾病进程，且存在很多不良反应和副作用，尚未发现用于预防及治疗的特效药物。因此，需要更为安全有效的能够防治主动脉夹层的药物。血管内膜由血管内壁沿血流方向分布的单层内皮细胞构成，血管内皮细胞作为连接血液与血管组织的桥梁和屏障，是起到调节血管功能的效应细胞。血管内膜在长期受到高血压以及高剪应力的刺激下内皮细胞连接损伤，血管内膜通透性增加，进一步发生破裂，导致炎症细胞浸润和活化，基质金属蛋白酶异常分泌，细胞外基质降解，进而导致主动脉壁假腔的形成。索尼德吉是一种选择性Smoothened（SMO）抑制剂，SMO是一种七次跨膜蛋白，调控Hedgehog（Hh）信号通路，该通路在晚期基底细胞癌中发挥关键作用。索尼德吉被批准用于治疗在手术后或放射治疗后出现病情复发，或是不适合采用手术或放射治疗的局部晚期基底细胞癌患者。但是索尼德吉是否能够抑制主动脉夹层的发生及其机制目前尚未有任何相关的研究和报道。
技术实现思路
解决的技术问题：本专利技术提供索尼德吉在治疗主动脉夹层中的制药用途，有效抑制主动脉夹层的发生。技术方案：索尼德吉在制备治疗主动脉夹层药物中的应用。索尼德吉在制备预防主动脉夹层药物中的应用。治疗主动脉夹层药物，其特征在于有效成分包括索尼德吉。索尼德吉在制备维持主动脉夹层血管内皮细胞连接完整性药物中的应用。有益效果：主动脉夹层模型小鼠灌胃给予索尼德吉后，可有效抑制主动脉病理性扩张，降低死亡率及主动脉夹层的发生率，同时可减轻主动脉夹层小鼠主动脉血管内皮细胞连接损伤；人脐静脉内皮细胞（HUVECs）在血管紧张素2刺激下，给予索尼德吉后，可抑制内皮细胞连接损伤。附图说明图1为主动脉夹层模型小鼠灌胃给予索尼德吉后的疗效图，采用3周龄的C57BL/6J雄性小鼠，给予β-氨基丙腈（BAPN）饮水4周，诱导主动脉夹层发生，同时灌胃给予索尼德吉和对照溶剂。其中A：分离小鼠主动脉并量化升主动脉/降主动脉/胸主动脉的最大直径，检测主动脉病理性扩张，标尺为5mm，n=6-9，*P<0.05，***P<0.001；B：检测小鼠存活率，n=6-9；C：检测小鼠主动脉夹层发生率，n=6-9；D：通过主动脉石蜡包埋切片，H&E组织染色检测主动脉形态示意图，n=6-9；E：通过主动脉石蜡包埋切片，EVG组织染色检测主动脉血管壁弹性纤维的完整性示意图，n=6-9。图2为小鼠主动脉血管内皮细胞钙粘连蛋白（VE-cadherin）检测示意图，分离小鼠主动脉，免疫荧光检测VE-cadherin的表达，标尺为20μm，n=6-9。图3为细胞水平给予索尼德吉处理后细胞迁移能力检测示意图，人脐静脉内皮细胞中，给予血管紧张素2（1μM）及索尼德吉（10μM）处理24小时，光学显微镜检测细胞的迁移能力，标尺为200μm，n=3，*P<0.05。图4为细胞水平给予索尼德吉处理后VE-cadherin的表达检测示意图，人脐静脉内皮细胞中，给予血管紧张素2（1μM）及索尼德吉（10μM）处理24小时，免疫荧光检测VE-cadherin的表达，标尺为20μm，n=3。具体实施方式下面的实施例可使本专业技术人员更全面地理解本专利技术，但不以任何方式限制本专利技术。实施例1动物水平，索尼德吉降低主动脉夹层发生率，改善主动脉夹层小鼠主动脉弹性纤维完整性。为了探究索尼德吉对主动脉夹层的调节作用，我们选用了SPF级3周雄C57BL/6J小鼠（购于南京医科大学医药实验动物中心），随机分为3组：对照组，主动脉夹层模型组（0.25%BAPN饮水，28天）及主动脉夹层小鼠灌胃给予索尼德吉（30mg/kg/天，28天）组，每天观察小鼠的生存情况，于4周后，分离小鼠主动脉。单纯BAPN饮水的主动脉夹层模型鼠，大体图片和H&E组织染色检测显示其主动脉出现明显的病理性扩张（图1：A，D），超声检测显示升主动脉/降主动脉/胸主动脉直径约为对照组的1.5倍（图1：A），观察生存情况显示生存率明显降低（图1：B），游标卡尺检测瘤体外径显示主动脉夹层发生率较对照组显著增加（图1：C），EVG组织染色检测显示主动脉壁弹性纤维完整性显著受损（图1：E）；而主动脉夹层小鼠在灌胃给予索尼德吉（30mg/kg/天，28天）后，大体图片和H&E组织染色检测显示其主动脉的病理性扩张得到了抑制（图1：A，D），超声检测显示主动脉直径的扩张也得到了抑制（图1：A），观察生存情况显示生存率得到了回升（图1：B），游标卡尺检测瘤体外径显示主动脉夹层发生率明显降低（图1：C），EVG组织染色检测显示主动脉壁弹性纤维完整性的损坏得到了显著抑制（图1：E）。已知血管内皮细胞钙粘连蛋白（VE-cadherin）表达降低可使内皮细胞间连接减弱，加速血管内皮细胞迁移，使得血管内膜屏障受损。所以我们通过免疫荧光检测了小鼠主动脉内皮细胞VE-cadherin的表达，发现主动脉夹层小鼠血管内皮细胞VE-cadherin的荧光强度显著减弱，而索尼德吉处理组血管内皮细胞VE-cadherin的荧光强度有所恢复，表明索尼德吉可通过增强内皮细胞胞间连接改善主动脉内膜屏障受损（图2）。实施例2细胞水平，给予索尼德吉可抑制血管紧张素2诱导的人脐静脉内皮细胞迁移能力增加（图3）。免疫荧光检测发现，在人脐静脉内皮细胞中给予血管紧张素2处理后，VE-cadherin表达下降；在此基础上，给予索尼德吉后，VE-cadherin表达有所上升。上述结果提示，索尼德吉可通过抑制内皮细胞胞间连接的损坏，延缓主动脉夹层疾病进程（图4）。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.索尼德吉在制备治疗主动脉夹层药物中的应用。/n

【技术特征摘要】
1.索尼德吉在制备治疗主动脉夹层药物中的应用。


2.索尼德吉在制备预防主动脉夹层药物中的应用。


3.一种...

【专利技术属性】
技术研发人员：季勇，陈钰榕，张佳，苗子安，谢利平，林喆，
申请(专利权)人：南京医科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32