【技术实现步骤摘要】
离子浓度依赖性结合分子文库本申请是国际申请号PCT/JP2012/006254，国际申请日2012年9月28日，中国申请号201280058080.5，专利技术名称为“离子浓度依赖性结合分子文库”的专利申请的分案申请。
相关申请本申请基于日本专利申请2011-218006(2011年9月30日申请)及2012-123479(2012年5月30日申请)主张优先权，日本专利申请2011-218006及2012-123479的内容作为参考并入本说明书中。专利技术的领域本专利技术涉及针对抗原的结合活性根据离子浓度的条件而变化的抗原结合分子的文库及其制造方法、此类抗原结合分子的选择方法及制造方法、以及包含此类抗原结合分子的医药组合物。
技术介绍
抗体在血浆中的稳定性高、副作用少，因此作为医药品备受关注。其中IgG型的抗体医药有多种已上市，现在还在开发多种抗体医药(非专利文献1、非专利文献2)。另一方面，作为可适用于第二代抗体医药的技术，已开发了各种各样的技术，报道了提高效应器功能、抗原结合能力、药物动力...
【技术保护点】
1.一种文库，主要由互相之间序列不同的多个抗原结合分子构成，其特征在于，所述抗原结合分子中的抗原结合结构域包含至少一个下述氨基酸残基，所述氨基酸残基使得抗原结合分子针对抗原的结合活性根据离子浓度的条件而变化。/n
【技术特征摘要】
20110930 JP 2011-218006;20120530 JP 2012-1234791.一种文库，主要由互相之间序列不同的多个抗原结合分子构成，其特征在于，所述抗原结合分子中的抗原结合结构域包含至少一个下述氨基酸残基，所述氨基酸残基使得抗原结合分子针对抗原的结合活性根据离子浓度的条件而变化。
2.如权利要求1所述的文库，其中，离子浓度为钙离子浓度。
3.如权利要求2所述的文库，其中，所述氨基酸残基被包含在所述抗原结合分子的重链的抗原结合结构域中。
4.如权利要求3所述的文库，其中，重链的抗原结合结构域为重链可变区。
5.如权利要求4所述的文库，其中，所述氨基酸残基被包含在重链可变区的CDR3中。
6.如权利要求2～5中任一项所述的文库，其中，所述氨基酸残基被包含于重链CDR3的以Kabat编号法表示的第95位、96位、100a位和/或101位处。
7.如权利要求2～6中任一项所述的文库，其中，所述氨基酸残基以外的氨基酸序列包含天然序列的氨基酸序列。
8.如权利要求3～7中任一项所述的文库，其中，所述抗原结合分子的轻链可变区包含天然序列的氨基酸序列。
9.如权利要求2所述的文库，其中，所述氨基酸残基被包含在所述抗原结合分子的轻链的抗原结合结构域中。
10.如权利要求9所述的文库，其中，轻链的抗原结合结构域为轻链可变区。
11.如权利要求10所述的文库，其中，所述氨基酸残基被包含在轻链可变区的CDR1中。
12.如权利要求11所述的文库，其中，所述氨基酸残基被包含于CDR1的以Kabat编号法表示的第30位、31位和/或32位处。
13.如权利要求10～12中任一项所述的文库，其中，所述氨基酸残基被包含在轻链可变区的CDR2中。
14.如权利要求13所述的文库，其中，所述氨基酸残基被包含于轻链的CDR2的以Kabat编号法表示的第50位处。
15.如权利要求10～14中任一项所述的文库，其中，所述氨基酸残基为轻链的CDR3。
16.如权利要求15所述的文库，其中，所述氨基酸残基被包含于轻链的CDR3的以Kabat编号法表示的第92位处。
17.如权利要求2或9～16中任一项所述的文库，其中，所述抗原结合分子的轻链的框架包含生殖细胞系的框架序列。
18.如权利要求2或9～17中任一项所述的文库，其中，所述抗原结合分子的重链可变区包含天然序列的氨基酸序列。
19.如权利要求1～18中任一项所述的文库，其中，所述氨基酸残基形成钙结合基序。
20.如权利要求19所述的文库，其中，钙结合基序为钙粘蛋白结构域、EF-HAND、C2结构域、Gla结构域、C型凝集素、结构域、膜联蛋白、血小板反应蛋白3型结构域及EGF样结构域、Vk5的部分、序列号10、序列号11中的任意的钙结合基序。
21.如权利要求2～20中任一项所述的文库，其中，所述氨基酸残基为具有金属螯合作用的氨基酸。
22.如权利要求21所述的文库，其中，具有金属螯合作用的氨基酸为丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸或谷氨酸中的任意一种以上的氨基酸。
23.如权利要求1所述的文库，其中，离子浓度的条件为pH。
24.如权利要求23所述的文库，其中，所述氨基酸残基被包含在所述抗原结合分子的重链的抗原结合结构域中。
25.如权利要求24所述的文库，其中，重链的抗原结合结构域为重链可变区。
26.如权利要求25所述的文库，其中，所述氨基酸残基被包含于重链可变区的以Kabat编号法表示的第27位、31位、32位、33位、35位、50位、52位、53位、55位、57位、58位、59位、61位、62位、95位、96位、97位、98位、99位、100a位、100b位、100d位、100f位、100h位、102位或107位的任意一处以上。
27.如权利要求26所述的文库，其中，重链可变区的以Kabat编号法表示的第27位、31位、32位、33位、35位、50位、52位、53位、55位、57位、58位、59位、61位、62位、95位、96位、97位、98位、99位、100a位、100b位、100d位、100f位、100h位、102位或107位的任一处的氨基酸残基以外的氨基酸序列包含天然序列的氨基酸序列。
28.如权利要求23～27中任一项所述的文库，其中，所述抗原结合分子的轻链可变区包含生殖细胞系的序列。
29.如权利要求23所述的文库，其中，所述氨基酸残基被包含在所述抗原结合分子的轻链的抗原结合结构域中。
30.如权利要求29所述的文库，其中，轻链的抗原结合结构域为轻链可变区。
31.如权利要求30所述的文库，其中，所述氨基酸残基被包含于轻链可变区的以Kabat编号法表示的第24位、27位、28位、30位、31位、32位、34位、50位、51位、52位、53位、54位、55位、56位、89位、90位、91位、92位、93位、94位或95a位的任意一处以上。
32.如权利要求30或31所述的文库，其中，所述氨基酸残基被包含在轻链可变区的CDR1中。
33.如权利要求32所述的文库，其中，所述氨基酸残基被包含于轻链的CDR1的以Kabat编号法表示的第24位、27位、28位、30位、31位、32位或34位的任意一处以上。
34.如权利要求30～33中任一项所述的文库，其中，所述氨基酸残基被包含在轻链的CDR2中。
35.如权利要求34所述的文库，其中，所述氨基酸残基被包含于轻链的CDR2的以Kabat编号法表示的第50位、51位、52位、53位、54位、55位或56位的任意一处以上。
36.如权利要求30～35中任一项所述的文库，其中，所述氨基酸残基被包含在轻链的CDR3中。
37.如权利要求36所述的文库，其中，所述氨基酸残基被包含在轻链的CDR3的以Kabat编号法表示的第89位、90位、91位、92位、93位、94位或95a位的任意一处以上。
38.如权利要求29～37中任一项所述的文库，其中，轻链的框架包含生殖细胞系的框架序列。
39.如权利要求29～38中任一项所述的文库，其中，重链可变区为天然序列。
40.如权利要求23～39中任一项所述的文库，其中，所述氨基酸残基为侧链的pKa为4.0-8.0的氨基酸。
41.如权利要求23～40中任一项所述的文库，其中，所述氨基酸残基为谷氨酸。
42.如权利要求23～39中任一项所述的文库，其中，所述氨基酸残基为侧链的pKa为5.5-7.0的氨基酸。
43.如权利要求23～40或42的任一项所述的文库，其中，所述氨基酸残基为组氨酸。
44.一种文库，主要由包含权利要求1～43任一项中记载的抗原结合分子的多个融合多肽构成，其特征在于，所述融合多肽为抗原结合分子的重链可变区与病毒外壳蛋白质的至少一部分融合而成的。
45.如权利要求44所述的文库，其中，所述病毒外壳蛋白质选自由蛋白质pIII、主外壳蛋白质pVIII、pVII、pIX、Soc、Hoc、gpD、pv1及其变体构成的组。
46.一种组合物，其包含多个多核苷酸分子，所述多个多核苷酸分子分别编码权利要求1～43中记载的互相之间序列不同的抗原结合分子或权利要求44或45中记载的互相之间序列不同的融合多肽。
47.一种组合物，其包含多种载体，所述载体分别包含处于可作用地连接的状态的、权利要求46中记载的多个多核苷酸分子。
48.如权利要求47所述的组合物，其中，载体为可复制的表达载体。
49.如权利要求48所述的组合物，其中，可复制的表达载体中，所述多核苷酸被可作用地连接至选自lacZ启动子系、碱性磷酸酶phoA启动子(Ap)、噬菌体λPL启动子(温度感受性启动子)、tac启动子、色氨酸启动子、pBAD启动子及噬菌体T7启动子中的启动子区域...
【专利技术属性】
技术研发人员：井川智之，石井慎也，舩木美步，广庭奈绪香，清水骏，
申请(专利权)人：中外制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP
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