一种2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酰胺衍生物制造技术

本发明专利技术公开了一种2‑((5‑氯‑2‑(4‑吗啉甲基苯胺基)嘧啶‑4‑基)氨基)苯甲酰胺衍生物。本发明专利技术提供的化合物1～16对非小细胞肺癌细胞H1975、人表皮癌细胞A431具有不同程度的增殖抑制作用，对正常细胞HBE的增殖抑制作用较弱，提示化合物1～16选择性地抑制肿瘤细胞的增殖。因此，化合物1～16具备开发成低副作用的抗肿瘤药物的前景。

【技术实现步骤摘要】
一种2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酰胺衍生物
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酰胺衍生物及其制备方法和用途。
技术介绍
根据世界卫生组织的最新实况报道，肿瘤即癌症是世界第二大死因(心血管疾病为第一大死因)，2015年因罹患癌症而死亡的案例高达880万，就全球范围而言，近六分之一的死亡是由癌症造成的。开发并临床应用具有癌细胞毒性的化学药物是研究人员治疗癌症的基本思路，设计合成不同结构的化合物并测试其抗肿瘤活性是目前寻找癌症化疗药物的重要手段。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酰胺衍生物及其制备方法和用途。本专利技术上述目的通过如下技术方案实现：一种2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酰胺衍生物，化学结构式如下：一种制备上述化合物1或化合物2的方法，包括如下步骤：将2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸、EDCI和HOBt置于茄型瓶中，加DMF搅拌活化半小时，加乙醇胺室温搅拌过夜，反应结束后，加水，乙酸乙酯萃取，旋干，柱层析纯化，得化合物1；将化合物1置于茄型瓶中，加四氢呋喃搅拌，冰浴下加入NaH搅拌5分钟后加3,4-二(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧搅拌过夜，反应结束后，加几滴水淬灭NaH，旋干，柱层析纯化，得化合物2。一种制备上述化合物3或化合物4的方法，包括如下步骤：将2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸、EDCI和HOBt置于茄型瓶中，加DMF搅拌活化半小时，加正丙醇胺室温搅拌过夜，反应结束后，加水，乙酸乙酯萃取，旋干，柱层析纯化，得化合物3；将化合物3置于茄型瓶中，加四氢呋喃搅拌，冰浴下加入NaH搅拌5分钟后加3,4-二(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧搅拌过夜，反应结束后，加几滴水淬灭NaH，旋干，柱层析纯化，得化合物4。一种制备上述化合物5或化合物6的方法，包括如下步骤：将2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸、EDCI和HOBt置于茄型瓶中，加DMF搅拌活化半小时，加异丙醇胺室温搅拌过夜，反应结束后，加水，乙酸乙酯萃取，旋干，柱层析纯化，得化合物5；将化合物5置于茄型瓶中，加四氢呋喃搅拌，冰浴下加入NaH搅拌5分钟后加3,4-二(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧搅拌过夜，反应结束后，加几滴水淬灭NaH，旋干，柱层析纯化，得化合物6。一种制备上述化合物7或化合物8的方法，包括如下步骤：将2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸、EDCI和HOBt置于茄型瓶中，加DMF搅拌活化半小时，加N-甲基乙醇胺室温搅拌过夜，反应结束后，加水，乙酸乙酯萃取，旋干，柱层析纯化，得化合物7；将化合物7置于茄型瓶中，加四氢呋喃搅拌，冰浴下加入NaH搅拌5分钟后加3,4-二(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧搅拌过夜，反应结束后，加几滴水淬灭NaH，旋干，柱层析纯化，得化合物8。一种制备上述化合物9或化合物10的方法，包括如下步骤：将2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸、EDCI和HOBt置于茄型瓶中，加DMF搅拌活化半小时，加4-羟基哌啶室温搅拌过夜，反应结束后，加水，乙酸乙酯萃取，旋干，柱层析纯化，得化合物9；将化合物9置于茄型瓶中，加四氢呋喃搅拌，冰浴下加入NaH搅拌5分钟后加3,4-二(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧搅拌过夜，反应结束后，加几滴水淬灭NaH，旋干，柱层析纯化，得化合物10。一种制备上述化合物11或化合物12的方法，包括如下步骤：将2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸、EDCI和HOBt置于茄型瓶中，加DMF搅拌活化半小时，加4-羟甲基哌啶室温搅拌过夜，反应结束后，加水，乙酸乙酯萃取，旋干，柱层析纯化，得化合物11；将化合物11置于茄型瓶中，加四氢呋喃搅拌，冰浴下加入NaH搅拌5分钟后加3,4-二(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧搅拌过夜，反应结束后，加几滴水淬灭NaH，旋干，柱层析纯化，得化合物12。一种制备上述化合物13或化合物14的方法，包括如下步骤：将2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸、EDCI和HOBt置于茄型瓶中，加DMF搅拌活化半小时，加6-氨基-1-己醇室温搅拌过夜，反应结束后，加水，乙酸乙酯萃取，旋干，柱层析纯化，得化合物13；将化合物13置于茄型瓶中，加四氢呋喃搅拌，冰浴下加入NaH搅拌5分钟后加3,4-二(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧搅拌过夜，反应结束后，加几滴水淬灭NaH，旋干，柱层析纯化，得化合物14。一种制备上述化合物15或化合物16的方法，包括如下步骤：将2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸、EDCI和HOBt置于茄型瓶中，加DMF搅拌活化半小时，加2,3-二羟基丙胺室温搅拌过夜，反应结束后，加水，乙酸乙酯萃取，旋干，柱层析纯化，得化合物15；将2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸、EDCI和HOBt置于茄型瓶中，加DMF搅拌活化半小时，加2-氨基-3-甲基-1-戊醇室温搅拌过夜，反应结束后，加水，乙酸乙酯萃取，旋干，柱层析纯化，得化合物16。上述2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酰胺衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。有益效果：本专利技术提供的化合物1～16对非小细胞肺癌细胞H1975、人表皮癌细胞A431具有不同程度的增殖抑制作用，对正常细胞HBE的增殖抑制作用较弱，提示化合物1～16选择性地抑制肿瘤细胞的增殖。因此，化合物1～16具备开发成低副作用的抗肿瘤药物的前景。具体实施方式下面结合实施例具体介绍本专利技术实质性内容，但并不以此限定本专利技术的保护范围。实施例1：化合物的制备和结构确证2-(2,5-二氯嘧啶-4-氨基)苯甲酸甲酯(中间体)将2,4,5-三氯嘧啶(14.560g，0.0794mol)，邻氨基苯甲酸甲酯(10g，0.0662mol)和DIPEA(10.262g，0.0794mol)置于150mL烧瓶中，加100mL仲丁醇搅拌升温至80℃反应持续三天。反应结束后，降室温搅拌，反应液中有大量固体析出，抽滤，滤饼用乙醇淋洗至白色，再水洗，烘干，得纯白色固体15g，收率76％。mp230-232℃.1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),8.52(s,1H),8.49(d,J＝8.4Hz,1H),8.03(d,J＝7.1Hz,1H),7.72(t,J＝8.4Hz,1H),7.27(t,J＝7.6Hz,1H),3本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酰胺衍生物，其特征在于，化学结构式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酰胺衍生物，其特征在于，化学结构式如下：








2.一种制备权利要求1中化合物1或化合物2的方法，其特征在于，包括如下步骤：将2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸、EDCI和HOBt置于茄型瓶中，加DMF搅拌活化半小时，加乙醇胺室温搅拌过夜，反应结束后，加水，乙酸乙酯萃取，旋干，柱层析纯化，得化合物1；将化合物1置于茄型瓶中，加四氢呋喃搅拌，冰浴下加入NaH搅拌5分钟后加3,4-二(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧搅拌过夜，反应结束后，加几滴水淬灭NaH，旋干，柱层析纯化，得化合物2。


3.一种制备权利要求1中化合物3或化合物4的方法，其特征在于，包括如下步骤：将2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸、EDCI和HOBt置于茄型瓶中，加DMF搅拌活化半小时，加正丙醇胺室温搅拌过夜，反应结束后，加水，乙酸乙酯萃取，旋干，柱层析纯化，得化合物3；将化合物3置于茄型瓶中，加四氢呋喃搅拌，冰浴下加入NaH搅拌5分钟后加3,4-二(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧搅拌过夜，反应结束后，加几滴水淬灭NaH，旋干，柱层析纯化，得化合物4。


4.一种制备权利要求1中化合物5或化合物6的方法，其特征在于，包括如下步骤：将2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸、EDCI和HOBt置于茄型瓶中，加DMF搅拌活化半小时，加异丙醇胺室温搅拌过夜，反应结束后，加水，乙酸乙酯萃取，旋干，柱层析纯化，得化合物5；将化合物5置于茄型瓶中，加四氢呋喃搅拌，冰浴下加入NaH搅拌5分钟后加3,4-二(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧搅拌过夜，反应结束后，加几滴水淬灭NaH，旋干，柱层析纯化，得化合物6。


5.一种制备权利要求1中化合物7或化合物8的方法，其特征在于，包括如下步骤：将2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸、EDCI和HOBt置于茄型瓶中，加DMF搅拌活化半小时，加N-甲基乙醇胺室温搅拌过夜，反应结束后，加水，乙酸乙酯萃取，旋干，柱层析纯化，得化合物7；将化合物7置于茄型瓶中，加四氢呋喃搅拌，冰浴下加入NaH搅拌5分钟后加3,4-二(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧搅拌过夜，反应结束后，加几滴水淬灭NaH，旋干，柱层析纯化，得化合物8。


6.一种制备权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：韩春，吴林韬，苏峰，王世军，胡晓琴，李梦瑶，武曦，
申请(专利权)人：长治学院，
类型：发明
国别省市：山西;14