抗OX40抗体及其用途制造技术

本发明专利技术涉及尤其是新型抗OX40抗体，包含所述抗OX40抗体的组合物，编码所述抗OX40抗体的核酸，制备所述抗OX40抗体的方法，和所述抗OX40抗体的用途。OX40抗体的用途。OX40抗体的用途。

【技术实现步骤摘要】
抗OX40抗体及其用途


[0001]本专利技术涉及尤其是新型抗OX40抗体，包含所述抗OX40抗体的组合物，编码所述抗OX40抗体的核酸，制备所述抗OX40抗体的方法，和所述抗OX40抗体的用途。

技术介绍

[0002]具有实体肿瘤的患者中的抗肿瘤免疫应答已经通过使用生物制剂进行治疗而增强。例如，两种抗PD-1单克隆抗体：纳武单抗(nivolumab)和派姆单抗(pembrolizumab)已在美国和欧盟批准用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤和转移性非小细胞肺癌等疾病。使用这些药物治疗患者已经产生通过无进展存活期和/或总体存活期的改善而衡量的抗肿瘤应答。本领域仍然需要更多的癌症治疗产品和方法以补充现有标准护理。
[0003]PD-1和CTLA-4在T细胞激活过程中发挥免疫抑制作用，从而抑制T细胞对肿瘤细胞的免疫杀伤功能；因而针对这两个靶点的阻断性单克隆抗体可以解除这种免疫抑制，恢复T细胞抗肿瘤免疫功能。除了这样的抑制型免疫检查点分子之外，激活型免疫检查点分子正逐渐成为药物研发的新靶标。
[0004]激活型免疫检查点分子，主要指T细胞活化的共刺激信号分子-T细胞共刺激受体，属于肿瘤坏死因子受体(tumor necrosis factor receptor，TNFR)家族，用于调节T细胞的增殖、激活和分化，包括OX40、CD40、4-1BB和GITR等。
[0005]OX40受体，也称为CD134和TNFRSF4(肿瘤坏死因子受体超家族成员4)，是TNFR超家族受体的成员，其不在静息初始T细胞上组成型表达，与CD28不同。OX40是次级共刺激免疫检查点分子，在激活后24至72小时表达；其配体OX40L(也成为CD252、TNFSF4)也不在静息抗原递呈细胞上表达，而是在其激活后表达。OX40的表达依赖于T细胞的完全激活。
[0006]OX40与其配体OX40L结合传递共刺激信号。OX40和OX40L的相互作用能够在OX40的胞内区域内招募TNFR相关(TRAFs)分子，形成包含IKKα和IKKβ以及PI3k和PKB(Akt)的信号传导复合物；OX40还与TCR信号协同作用，通过未知机制增强细胞内Ca
2+
，从而增强NFAT入核。OX40可激活经典的NF-κB1途径或非经典的NF-κB2途径、PI3k/PKB和NFAT途径，进而调控T细胞分裂和存活的基因，以及促进细胞因子基因的转录以及细胞因子受体的表达，对于细胞存活至关重要。OX40信号传导会引起包括CTLA-4和Foxp3的下调。
[0007]当OX40与其配体OX40L结合时，有助于提高免疫系统应答能力：1.增加效应T细胞和记忆T细胞的存活和扩增，增加细胞因子(例如IL-2、IL-4、IL-5、IFN-γ)的分泌；2.降低调节性T细胞的免疫抑制活性，进一步放大T细胞活化效应。在肿瘤微环境中，免疫激活可导致OX40表达。可增强效应T细胞的活化和增殖，并抑制调节性T细胞，从而导致复杂的抗肿瘤免疫反应。目前在Clinical Trials网站上已经可以检索到若干抗OX40抗体治疗癌症的临床项目。
[0008]本领域需要更多的新型抗OX40抗体以提供新的癌症治疗选择。

技术实现思路

[0009]本专利技术通过提供特异性结合和激活OX40的新型抗OX40抗体而满足了上述需要。
[0010]在一个方面，本专利技术提供了一种分离的抗OX40抗体或其抗原结合片段，其包含：具有SEQ ID NO:1所示重链CDR1结构域，SEQ ID NO:2所示重链CDR2结构域，和SEQ ID NO:3所示重链CDR3结构域的重链可变区；和具有SEQ ID NO:9所示轻链CDR1结构域，SEQ ID NO:10所示轻链CDR2结构域，和SEQ ID NO:11所示轻链CDR3结构域的轻链可变区。
[0011]在一个方面，本专利技术提供了一种抗体-药物缀合物，其包含本文所述的OX40抗体或其抗原结合片段和另外的治疗剂；优选地，所述抗OX40抗体或其抗原结合片段与所述另外的治疗剂通过接头连接。
[0012]在一个方面，本专利技术提供了一种核酸，其编码本文所述的抗OX40抗体或其抗原结合片段。
[0013]在一个方面，本专利技术提供了一种表达载体，其包含本文所述的核酸。
[0014]在一个方面，本专利技术提供了一种宿主细胞，其包含本文所述的核酸或本文所述的表达载体。
[0015]在一个方面，本专利技术提供了一种用于产生本文所述的抗OX40抗体或其抗原结合片段的方法，其包括在适合于抗体或其抗原结合片段表达的条件下培养本文所述的宿主细胞，和从培养基中回收表达的抗体或其抗原结合片段。
[0016]在一个方面，本专利技术提供了一种药物组合物，其包含本文所述的抗OX40抗体或其抗原结合片段，或本文所述的抗体-药物缀合物，或本文所述的核酸，或本文所述的表达载体，及药学上可接受的载体。
[0017]在一个方面，本专利技术提供了本文所述的抗OX40抗体或其抗原结合片段，或本文所述的抗体-药物缀合物，或本文所述的药物组合物，其用于治疗癌症。
[0018]在一个方面，本专利技术提供了一种用于治疗癌症的方法，其包括向需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的抗OX40抗体或其抗原结合片段，或本文所述的抗体-药物缀合物，或本文所述的药物组合物，从而治疗所述癌症。
[0019]在一个方面，本专利技术提供了本文所述的抗OX40抗体或其抗原结合片段，或本文所述的抗体-药物缀合物，或本文所述的药物组合物，在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
[0020]在一个方面，本专利技术提供了本文所述的抗OX40抗体或其抗原结合片段，或本文所述的抗体-药物缀合物，或本文所述的药物组合物，其用于下述一项或多项：抑制Treg功能(例如抑制Treg的遏制性功能)、杀死表达OX40的细胞(例如表达高水平OX40的细胞)、提高效应T细胞功能和/或提高记忆T细胞功能、降低肿瘤免疫、增强T细胞功能和/或消减表达OX40的细胞。
[0021]在一个方面，本专利技术提供了本文所述的抗OX40抗体或其抗原结合片段，或本文所述的抗体-药物缀合物，或本文所述的药物组合物，在制备用于治疗下述一项或多项的药物中的用途：抑制Treg功能(例如抑制Treg的遏制性功能)、杀死表达OX40的细胞(例如表达高水平OX40的细胞)、提高效应T细胞功能和/或提高记忆T细胞功能、降低肿瘤免疫、增强T细胞功能和/或消减表达OX40的细胞。
[0022]在一个方面，本专利技术提供了一种药物组合，其包含本文所述的抗OX40抗体或其抗原结合片段，或本文所述的抗体-药物缀合物，或本文所述的药物组合物，以及一种或多种
另外的治疗剂。
[0023]在一个方面，本专利技术提供了一种试剂盒，其包括本文所述的抗OX40抗体或其抗原结合片段，或本文所述的抗体-药物缀合物，或本文所述的药物组合物，优选其进一步包括给药装置。
[0024]在某些实施方式中，本专利技术的抗体包含其氨基酸序列的一个或多个点突变，所述本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种分离的抗OX40抗体或其抗原结合片段，其包含：具有SEQ ID NO:1所示重链CDR1结构域，SEQ ID NO:2所示重链CDR2结构域，和SEQ ID NO:3所示重链CDR3结构域的重链可变区；和具有SEQ ID NO:9所示轻链CDR1结构域，SEQ ID NO:10所示轻链CDR2结构域，和SEQ ID NO:11所示轻链CDR3结构域的轻链可变区。2.根据权利要求1所述的抗OX40抗体或其抗原结合片段，其包含：SEQ ID NO:4所示重链可变区，或与SEQ ID NO:4所示序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的重链可变区；和SEQ ID NO:12所示轻链可变区，或与SEQ ID NO:12所示序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的轻链可变区。3.根据权利要求1或2所述的抗OX40抗体或其抗原结合片段，其进一步包含重链恒定区和轻链恒定区；优选地，所述重链恒定区为SEQ ID NO:5所示重链恒定区，或与SEQ ID NO:5所示序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的重链恒定区；和/或优选地，所述轻链恒定区为SEQ ID NO:13所示轻链恒定区，或与SEQ ID NO:13所示序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的轻链恒定区。4.根据权利要求1-3中任一项所述的抗OX40抗体或其抗原结合片段，其进一步包含连接到所述重链可变区的重链信号肽和/或连接到所述轻链可变区的轻链信号肽；优选地，所述重链信号肽为SEQ ID NO:6所示重链信号肽，或与SEQ ID NO:6所示序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的重链信号肽；和/或优选地，所述轻链信号肽为SEQ ID NO:14所示轻链信号肽，或与SEQ ID NO:14所示序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的轻链信号肽。5.根据权利要求1-4中任一项所述的抗OX40抗体或其抗原结合片段，其为IgG抗体或其抗原结合片段，优选为IgG1抗体或其抗原结合片段。6.根据权利要求1-5中任一项所述的抗OX40抗体或其抗原结合片段，其为单克隆抗体或其抗原结合片段。7.根据权利要求1-6中任一项所述的抗OX40抗体或其抗原结合片段，其中所述抗原结合片段为Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、scFv或sdAb。8.一种抗体-药物缀合物，其包含根据权利要求1-7中任一项所述的抗OX40抗体或其抗原结合片段和另外的治疗剂；优选地，所述抗OX40抗体或其抗原结合片段与所述另外的治疗剂通过接头连接。9.一种核酸，其编码根据权利要求1-7中任一项所述的抗OX40抗体或其抗原结合片段。10.根据权利要求9所述的核酸，其包含SEQ ID NO:20所示重链可变区核苷酸编码序列
和/或SEQ ID NO:28所示轻链可变区核苷酸编码序列；优选地，所述核酸进一步包含SEQ ID NO:21所示重链恒定区核苷酸编码序列和/或SEQ ID NO:29所示轻链恒定区核苷酸编码序列。11.一种表达载体，其包含根据权利要求9或10所述的核酸。12.一种宿主细胞，其包含根据权利要求9或10所述的核酸或根据权利要求11所述的表达载体。13.一种用于产生根据权利要求1-7中任一项所述的抗OX40抗体或其抗原结合片段的方法，其包括在适合于抗体或其抗原结合片段表达的条件下培养根据权利要求12所述的宿主细胞，和从培养基中回收表达的抗体或其抗原结合片段。14.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-7中任一项所述的抗OX40抗体或其抗原结合片段，或根据权利要求8所述的抗体-药物缀合物，或根据权利要求9或10所述的核酸，或根据权利要求11所述的表达载体，及药学上可接受的载体。15.根据权利要求1-7中任一项所述的抗OX40...

【专利技术属性】
技术研发人员：张宏恺，王媛，陆筠月，沈宇强，N，
申请(专利权)人：高诚生物医药香港有限公司，
类型：发明
国别省市：