杂环化合物制造技术

提供了一种化合物，其可具有抑制MALT1的作用并有望用作癌症等的预防或治疗药物。式(I)表示的化合物[其中各符号如说明书中所定义]、其盐或它们的共晶体、水合物或溶剂化物。水合物或溶剂化物。水合物或溶剂化物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】杂环化合物


[0001]本专利技术涉及一种杂环化合物，其可具有抑制MALT1（粘膜相关淋巴组织蛋白1）的作用，并有望用作癌症等的预防或治疗药物。

技术介绍

[0002]在负责细胞介导的免疫的主要T细胞和B细胞中，T细胞受体信号和B细胞受体信号在其功能中起重要作用。这些信号的转导异常引起各种疾病，例如癌症和炎性疾病。实际上，在癌症的情况下，据报道，对T细胞源性白血病淋巴瘤例如ATL（成人T细胞白血病淋巴瘤）（其为难治性淋巴瘤之一）患者进行的遗传分析揭示了T细胞受体信号/NF
‑
κB途径中的遗传异常，并且在其他B细胞淋巴瘤（例如ABC型DLBCL（弥漫性大B细胞淋巴瘤）和MCL（套细胞淋巴瘤））中也持续激活B细胞受体信号传导途径/NF
‑
κB途径。
[0003]这些T细胞和B细胞受体信号在其中合并的CBM蛋白复合物由支架蛋白CARD11、衔接蛋白BCL10和具有类半胱天冬酶（paracaspase）活性的MALT1组成。T细胞受体信号和B细胞受体信号促进CBM蛋白复合物的形成，从而导致MALT1的类半胱天冬酶活性增强并激活转录因子NF
‑
κB。
[0004]因此，预期抑制MALT1活性的抑制剂能够纠正由T细胞受体信号和B细胞受体信号异常引起的MALT1活性的增强，并且被认为可用作由MALT1的活性引起的癌症、炎性疾病等的预防或治疗药物。
[0005]预期本专利技术的化合物可用于预防或治疗可能受MALT1影响的疾病（在说明书中有时缩写为“MALT1相关疾病”）。预期其可用于预防或治疗疾病，包括但不限于，癌症[例如，结肠直肠癌（例如，结肠癌、直肠癌、肛门癌、家族性结肠直肠癌、遗传性非息肉病性结肠直肠癌和胃肠道间质瘤）、肺癌（例如非小细胞肺癌、小细胞肺癌和恶性间皮瘤）、间皮瘤、胰腺癌（例如胰腺导管癌和胰腺内分泌肿瘤）、咽癌、喉癌、食道癌、胃癌（例如乳头状腺癌、黏液性腺癌和腺鳞癌）、十二指肠癌、小肠癌、乳腺癌（例如浸润性导管癌、原位导管癌和炎性乳腺癌）、卵巢癌（例如上皮性卵巢癌、性腺外生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤和低度卵巢肿瘤）、睾丸癌、前列腺癌（例如激素依赖性前列腺癌、激素非依赖性前列腺癌和去势抵抗性前列腺癌）、肝癌（例如肝细胞癌、原发性肝癌和肝外胆管癌）、甲状腺癌（例如甲状腺髓样癌）、肾癌（例如肾细胞癌（例如，透明细胞肾细胞癌）、肾盂和输尿管的移行细胞癌）、子宫癌（例如宫颈癌、子宫内膜癌和子宫肉瘤）、妊娠性绒毛膜癌、脑瘤（例如髓母细胞瘤、神经胶质瘤、松果体星形细胞瘤、毛细胞星形细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤和垂体腺瘤）、视网膜母细胞瘤、皮肤癌（例如基底细胞癌和恶性黑色素瘤（例如黑素瘤））、肉瘤（例如横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、软组织肉瘤、梭形细胞肉瘤和骨肉瘤）、恶性骨肿瘤、膀胱癌、血液癌（例如多发性骨髓瘤、白血病（例如急性髓细胞性白血病和急性淋巴细胞性白血病））、恶性淋巴瘤（例如弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病/淋巴瘤和慢性骨髓增生性疾病）、霍奇金病和原发性未知癌症]，抑制癌症生长、抑制转移、促进细胞凋亡或预防或治疗癌前病变（例如骨髓异型性综合征）。另外，预期本专利技术的化合物可用于预防或
治疗自身免疫和/或炎性疾病（例如脑脊髓炎、结肠炎、特应性疾病、类风湿性关节炎、多发性硬化症和系统性红斑狼疮）、骨病、代谢疾病、神经系统疾病和神经退行性疾病、癌症、心血管疾病、过敏和哮喘、阿尔茨海默氏病、激素相关疾病、炎性疾病、病毒感染（例如人免疫缺陷病毒感染）和细菌感染（例如败血症）。
[0006]专利文献1公开了以下化合物，该化合物具有抑制MALT1的作用并且可用于治疗自身免疫性病症和炎性疾病，例如类风湿性关节炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮和血管炎病况，源自造血系统的癌症，包括慢性骨髓性白血病、骨髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤和其他B细胞淋巴瘤或实体瘤等。
[0007][其中每个符号如文献中所定义]。
[0008]专利文献2公开了以下化合物，该化合物具有抑制MALT1的作用并且可用于治疗自身免疫性病症和炎性疾病，例如类风湿性关节炎、多发性硬化症、牛皮癣、干燥综合征、系统性红斑狼疮和血管炎病况，源自造血系统的癌症，包括慢性骨髓性白血病、骨髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤和其他B细胞淋巴瘤或实体瘤等。
[0009][其中每个符号如文献中所定义]。
[0010]专利文献3公开了以下化合物，该化合物具有抑制MALT1的作用并且可用于治疗自身免疫病症、炎性疾病、癌症等。
[0011][其中每个符号如文献中所定义]。
[0012]专利文献4公开了以下化合物，该化合物具有通过补充E3泛素连接酶而抑制MALT1和促进MALT1蛋白降解的作用，并且可用于治疗癌症，例如血液癌、淋巴细胞性恶性疾病、白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤等。
[0013][其中每个符号如文献中所定义]。
[0014]引用列表专利文献专利文献1：WO 2015/181747专利文献2：WO 2017/081641专利文献3：WO 2018/020474专利文献4：WO 2018/085247。

技术实现思路

[0015]技术问题本专利技术的目的是提供一种新型化合物，其具有抑制MALT1的作用，并有望用作癌症等的预防或治疗药物，以及提供含有该化合物的药物。
[0016]解决问题的方案由于努力研究以解决上述问题，本专利技术人已经发现，由下式(I)表示的化合物可具有优异的抑制MALT1的作用，从而完成了本专利技术。
[0017]即，本专利技术如下。
[0018][1]由式(I)表示的化合物，或其盐，或其共晶体、水合物或溶剂化物（在说明书中有时缩写为“化合物(I)”）：（其中A表示
；R1表示1）氢原子，2）卤素原子，3）氰基，4）可被1
‑
3个卤素原子取代的C1‑3烷基，5）C1‑3烷氧基，6）C3‑6环烷基，或7）苯基；R2表示1）氢原子或2）卤素原子；R3表示1）可被1
‑
3个选自C1‑3烷氧基、羟基和卤素原子的取代基取代的C1‑6烷基，2）可被1
‑
3个选自C1‑3烷基和卤素原子的取代基取代的吡唑基，3）C3‑6环烷基，4）被C1‑3烷基二取代的氨基，或5）可被1
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3个卤素原子取代的苯基；R4和R6表示1）氢原子，2）卤素原子，3）可被1
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3个选自a）羟基、b）可被4
‑
甲氧基苯基取代的C1‑3烷氧基和c）卤素原子的取代基取代的C1‑3烷基，或4）可被1
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3个卤素原子取代的C1‑3烷氧基；R5、R7和R9表示1）可被1
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3个C1‑3烷氧基取代的C1‑6烷基或2）可被1
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3个卤素原子取代的苯基；R8表示C1‑3烷基；和B表示1）可被1
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3个取代基取代的苯基，所述取代基选自a）卤素原子，b）氰基，c）可被1
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3个卤素原本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.由式(I)表示的化合物，或其盐，或其共晶体、水合物或溶剂化物，（其中A表示；R1表示1）氢原子，2）卤素原子，3）氰基，4）可被1
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3个卤素原子取代的C1‑3烷基，5）C1‑3烷氧基，6）C3‑6环烷基，或7）苯基；R2表示1）氢原子或2）卤素原子；R3表示1）可被1
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3个选自C1‑3烷氧基、羟基和卤素原子的取代基取代的C1‑6烷基，2）可被1
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3个选自C1‑3烷基和卤素原子的取代基取代的吡唑基，3）C3‑6环烷基，4）被C1‑3烷基二取代的氨基，或5）可被1
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3个卤素原子取代的苯基；R4和R6表示1）氢原子，2）卤素原子，3）可被1
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3个选自a）羟基、b）可被4
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甲氧基苯基取代的C1‑3烷氧基和c）卤素原子的取代基取代的C1‑3烷基，或4）可被1
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3个卤素原子取代的C1‑3烷氧基；R5、R7和R9表示1）可被1
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3个C1‑3烷氧基取代的C1‑6烷基或2）可被1
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3个卤素原子取代的苯基；R8表示C1‑3烷基；和B表示1）可被1
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3个取代基取代的苯基，所述取代基选自a）卤素原子，b）氰基，c）可被1
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3个卤素原子取代的C1‑3烷氧基，和d）三唑基；2）可被1
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3个取代基取代的C3‑6环烷基，所述取代基选自a）可被1
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3个卤素原子取代的C1‑3烷基和b）卤素原子，3）可被1
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3个取代基取代的吡啶基，所述取代基选自a）卤素原子，b）氰基，c）可被1
‑
3个卤素原子取代的C1‑3烷基，d）可被1
‑
3个选自卤素原子和C1‑3烷氧基的取代基取代的C1‑3烷氧基，e）可被1
‑
3个C1‑3烷基取代的吡唑基，f）可被1
‑
3个C1‑3烷基取代的咪唑基，g）可被1
‑
3个C1‑3烷基取代的三唑基，所述C1‑3烷基可被1
‑
3个选自C1‑3烷氧基和卤素原子的取代基取代，h）氮杂环丁烷基，i）吡咯烷酮基，j）可被1
‑
3个C1‑3烷基取代的四唑基，k）嘧啶基，和l）噁唑基，
4）可被1
‑
3个取代基取代的吡唑基，所述取代基选自a）可被1
‑
3个卤素原子取代的C1‑3烷基，b）可被1
‑
3个卤素原子取代的C1‑3烷氧基，c）氰基，和d）卤素原子，或5）可被1
‑
3个卤素原子取代的咪唑并吡啶基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中A是。3.根据权利要求1所述的化合物，其中A是。4.根据权利要求1所述的化合物，其中A是R1是1）卤素原子或2）C1‑3烷基；R2是氢原子；R3是可被1
‑
3个C1‑3烷氧基取代的C1‑6烷基；R4是1）卤素原子或2）C1‑3烷基；R5是可被1
‑
3个C1‑3烷氧基取代的C1‑6烷基；和B是可被1
‑
3个取代基取代的吡啶基，所述取代基选自a）卤素原子，b）氰基，c）可被1
‑
3个卤素原子取代的C1‑3烷基，d）可被1
‑
3个卤素原子取代的C1‑3烷氧基，和e）三唑基。5.根据权利要求1所述的化合物，其为(S)
‑
N
‑
(5
‑
氯
‑6‑
(二氟甲氧基)吡啶
‑3‑
基)
‑
N'
‑
(8
‑
(1
‑
甲氧基乙基)
‑2‑
甲基咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑7‑
基)脲，(S)
‑
N
‑
(6
‑
氯
‑4‑
(1
‑
甲氧基乙基)
‑
1,5
‑
萘啶
‑3‑
基)
‑
N'
‑
(6
‑
(2H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)吡啶
‑3‑
基)脲，(S)
‑
N
‑
(4
‑
(1
‑
甲氧基乙基)
‑6‑
甲基
‑
1,5
‑
萘啶
‑3‑
基)
‑
N'
‑
(6
‑
(2H
‑
1,2,3

【专利技术属性】
技术研发人员：平山孝治，伊藤吉辉，坂野浩，德原秀和，田中俊雄，有川泰由，新居纪之，川北洋一，今村真一，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：