含有马拉色氏霉菌属衍生的化合物和/或其化学类似物的光防护性组合物制造技术

本发明专利技术涉及用于调节皮肤色素沉着以及治疗或预防受试者的UV诱导的皮肤损伤、红斑、皮肤老化、晒伤和色素沉着过度的化合物、组合物和方法。本发明专利技术的化合物、组合物和方法通常涉及马拉色氏霉菌属衍生的化合物，包括马拉色菌素和靛玉红，和/或其化学类似物。本文公开的化合物及组合物的其它应用包括(但不限于)改善由色素沉着过度病症引起的色素沉着过度、诱导黑色素细胞发生细胞凋亡，以及调节芳烃受体(AhR)活性、黑色素生成、黑色素产生、黑素体生物合成、黑素体转移、黑色素细胞活性和黑色素浓度。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有马拉色氏霉菌属衍生的化合物和/或其化学类似物的光防护性组合物相关申请的交叉参照本专利技术要求2018年4月12日提交的美国临时申请第62/656,769号、2018年5月7日提交的美国临时申请第62/668,007号、2018年6月15日提交的美国临时申请第62/685,800号、2018年6月19日提交的美国临时申请第62/686,912号、2018年8月24日提交的美国临时申请第62/722,412号以及2018年10月8日提交的美国临时申请第62/742,657号的权益。前述申请的全部内容在此参考并入。专利
本专利技术涉及由马拉色氏霉菌属(Malassezia)酵母产生或衍生的化合物，以及其化学类似物。本专利技术的化合物以及含有所述化合物的组合物具有光防护特性以及其它有益特性。本公开还涵盖了使用本专利技术的化合物和组合物的方法。
技术介绍
世界上的个体都使用亮肤剂实现许多美容目标，包括产生抗老化效果、调整太阳晒伤以及满足某些文化审美标准。许多市售亮肤产品虽然在不同程度上有效，但含有有害成分，其中有一些已与癌症有关。因此，对于比当前市场上的亮肤剂具有更高的安全和/或功效水平的新亮肤剂和配制物存在着需求。马拉色氏霉菌属是通常存在于人皮肤的正常菌群中的亲脂性酵母属。马拉色氏霉菌属造成许多皮肤病，包括花斑癣(花斑糠疹)、脂溢性皮炎和异位性皮炎。糠秕马拉色氏霉菌(M.furfur)的天然栖息地是上表皮。然而，曝露于紫外光摧毁了其天然栖息地中的有机体。因此，UV过滤剂对于有机体的存活可能是必要的。已经鉴别出生物体所产生的两种此类UV过滤性吲哚：糠疹曲素(pityriacitrin)和糠疹内酯(pityrialactone)。最初由Mayser等人(2002)描述的糠疹曲素是由糠秕马拉色氏霉菌合成。它是稳定的黄色亲脂性化合物，在UVA、UVB和UVC光谱中显示广泛的吸收。已经从副球菌属(Paracoccus)分离出类似化合物并且作为UV防护剂已申请专利。(Zhang等人，2018)。Gambichler等人(2007)使用体外和体内测试方法研究了人体中糠疹曲素对UV的防护作用。在290到400nm波长范围内，对糠疹曲素面霜和媒剂进行了分光光度测定。评估了不同面霜配方的UV透射率和防晒系数(“SPF”)。在照射健康受试者的经面霜防护和未经防护的皮肤之后，作者利用比色法评估了红斑和色素沉着。UVB以及UVA透射率随着糠疹曲素浓度增加而减小。糠疹曲素浓度增加1.25％、2.5％和5％，相应地SPF分别稍微增加了1.4、1.5和1.7。体内测试证实了体外所测定的5％糠疹曲素的面霜的SPF的有效性。总体而言，糠疹曲素的UV防护作用非常弱，表明在曝露于阳光之后，在白色花斑糠疹病灶的色素沉着不足的发展中，糠疹曲素可能只是一种较弱的辅因子。针对人皮肤微生物菌群还研究了糠疹曲素的UV过滤效应。(Machowinski等人，2006)。作者确定，糠疹曲素对测试范围内无毒性的白色念珠菌(Candidaalbicans)和葡萄球菌(staphylococci)具有UV防护作用。糠疹内酯的UV防护特性也已在酵母模型中得到证实。(Mayser等人，2003)。糠疹内酯似乎造成了在伍德氏灯检(Wood'sLightexamination)下的花斑癣的黄色荧光。花斑癣是由马拉色氏霉菌属过度生长引起的局部改变色素沉着水平的非触染性皮肤病。马拉色氏霉菌属酵母有两种代谢路径用于合成黑色素和色氨酸衍生的吲哚色素。马拉色菌素(Malassezin)和靛玉红(Indirubin)是马拉色氏霉菌属的色氨酸代谢物，其可能导致了马拉色氏霉菌属过度生长的脱色素特征。本文公开的专利技术利用由马拉色氏霉菌属酵母所产生或衍生的化合物(包括马拉色菌素、靛玉红，和其化学类似物)作为安全且有效亮肤和暗肤组合物的基础。本文还公开了包含马拉色菌素、靛玉红和其化学类似物的光防护性组合物。
技术实现思路
本专利技术的一个实施方式是用于亮肤的化合物。所述化合物是马拉色氏霉菌属酵母所产生的化合物的化学类似物，或其结晶形态、水合物或化妆品上或药学上可接受的盐。本专利技术的另一个实施方式是用于诱导黑色素细胞发生细胞凋亡的化合物。所述化合物是马拉色氏霉菌属酵母所产生的化合物的化学类似物，或其结晶形态、水合物或化妆品上或药学上可接受的盐。本专利技术的另一实施方式是用于调节黑色素细胞活性的化合物。所述化合物是马拉色氏霉菌属酵母所产生的化合物的化学类似物，或其结晶形态、水合物或化妆品上或药学上可接受的盐。本专利技术的另一个实施方式是用于使芳烃受体(AhR)激动的化合物。所述化合物是马拉色氏霉菌属酵母所产生的化合物的化学类似物，或其结晶形态、水合物或化妆品上或药学上可接受的盐。本专利技术的另一个实施方式是用于改善色素沉着过度病症所引起的色素沉着过度的化合物。所述化合物是马拉色氏霉菌属酵母所产生的化合物的化学类似物，或其结晶形态、水合物或化妆品上或药学上可接受的盐。本专利技术的另一实施方式是用于调节黑色素产生的化合物。所述化合物是马拉色氏霉菌属酵母所产生的化合物的化学类似物，或其结晶形态、水合物或化妆品上或药学上可接受的盐。本专利技术的另一实施方式是用于调节黑素体生物合成的化合物。所述化合物是马拉色氏霉菌属酵母所产生的化合物的化学类似物，或其结晶形态、水合物或化妆品上或药学上可接受的盐。本专利技术的另一实施方式是用于调节黑素体转移的化合物。所述化合物是马拉色氏霉菌属酵母所产生的化合物的化学类似物，或其结晶形态、水合物或化妆品上或药学上可接受的盐。本专利技术的另一实施方式是一种组合物。所述组合物包含马拉色氏霉菌属酵母和化妆品上或药学上可接受的媒剂、稀释剂或载剂。本专利技术的另一实施方式是一种组合物。所述组合物包含从马拉色氏霉菌属酵母中分离出的或可分离的化合物以及化妆品上或药学上可接受的媒剂、稀释剂或载剂。本专利技术的另一个实施方式是一种组合物。所述组合物包含本文所公开的任一种化合物(包括类似物)，以及化妆品上或药学上可接受的媒剂、稀释剂或载剂。本专利技术的另一实施方式是使受试者的皮肤增亮的方法。所述方法包含使受试者与本文公开的任一种化合物或组合物接触。本专利技术的另一个实施方式是诱导受试者的黑色素细胞发生细胞凋亡的方法。所述方法包含使受试者与本文公开的任一种化合物或组合物接触。本专利技术的另一个实施方式是调节受试者的黑色素细胞活性的方法。所述方法包含使受试者与本文公开的任一种化合物或组合物接触。本专利技术的另一实施方式是使受试者中的芳烃受体(AhR)激动的方法。所述方法包含使受试者与本文公开的任一种化合物或组合物接触。本专利技术的另一实施方式是一种改善有需要的受试者的色素沉着过度病症所引起的色素沉着过度的方法。所述方法包含使受试者与本文公开的任一种化合物或组合物接触。本专利技术的另一个实施方式是一种调节受试者的黑色素产生的方法。所述方法包含使受试者与本文公开的任一种化合物或组合物接触。本专利技术的另一个实施方式是一本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其具有下式的结构：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180412 US 62/656,769;20180507 US 62/668,007;20181.一种化合物，其具有下式的结构：



其中：
X选自由NR14和O组成的群组；
Y是共价键、CR5R6、O或NR15；
R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、R10和R11独立地选自由以下组成的群组：氢、卤素、CN、羟基、R16或OR16；
R13、R14和R15独立地是氢或R16；
R5和R6独立地选自由以下组成的群组：氢、羟基、OR16、R16和C3-6环烷基，或R5与R6组合形成氧代(＝O)基团或C3-6环烷基；
R12选自由氢、-CORa和R16组成的群组；
每个R16独立地是甲酰基、C1-9烷基、C2-9烯基，或C2-9炔基；并且
Ra选自由氢、羟基和OR16组成的群组；
其中：
如果Ra是氢，则Y是CR5R6，且R13与R14均为氢，
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11中的至少一个是R16；或
R5选自由以下组成的群组：羟基、OR16、R16和C3-6环烷基，或R5与R6组合形成氧代(＝O)基团或C3-6环烷基；
或其结晶形态、水合物，或化妆品上或药学上可接受的盐。


2.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：



或其结晶形态、水合物，或化妆品上或药学上可接受的盐。


3.根据权利要求1所述的化合物，
其中：
Y是CR5R6；
R5是氢，并且R6是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基或O-(C1-4烷基)；或R5与R6组合形成氧代(＝O)基团。


4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、R10和R11中的至少一个是C1-4烷基。


5.根据权利要求1所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、R10和R11中的每一个是氢。


6.根据权利要求1所述的化合物，其中R12是-CORa或C1-4羟基烷基；并且Ra是氢或C1-4烷基。


7.根据权利要求1所述的化合物，
其中：
X是NH；
Y是CR5R6；
R1、R3、R4、R7、R8、R9、R10、R11和R13中的每一个是氢；
R2是氢或C1-4烷基；
R5是氢，并且R6是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基或O-(C1-4烷基)；或R5与R6组合形成氧代(＝O)基团；
R12是-CORa或C1-4羟基烷基；并且
Ra是氢或C1-4烷基。


8.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的群组：






9.一种化合物，其具有以下结构：



其中：
R1、R4、R5、R6、R9和R10独立地选自由以下组成的群组：氢、羟基、卤素、CN、R13、OR13、OCOR13和-CHO；
R2和R3独立地选自由以下组成的群组：氢、羟基、卤素、CN、R13、OR13、OCOR13和-CHO，或R2与R3组合形成5或6元杂环基；
R7和R8独立地选自由以下组成的群组：氢、羟基、卤素、CN、R13、OR13、OCOR13和-CHO，或R7与R8组合形成5或6元杂环基；
R11与R12独立地是氢或R13；
每个R13独立地是C1-9烷基、C2-9烯基，或C2-9炔基；并且
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10中的至少一个不是氢；
或其结晶形态、水合物，或化妆品上或药学上可接受的盐。


10.根据权利要求9所述的化合物，其具有根据式(II)的结构：



或其结晶形态、水合物，或化妆品上或药学上可接受的盐。


11.根据权利要求9所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10独立地选自由氢和C1-4烷基组成的群组。


12.根据权利要求9所述的化合物，其中：
R11和R12各自是氢；并且
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10中的一个、两个、三个或四个是甲基，并且其余基团是氢。


13.根据权利要求9所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的群组：






14.一种包含化合物的组合物，所述化合物具有下式的结构：



其中：
X选自由NR14和O组成的群组；
Y是共价键、CR5R6、O或NR15；
R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、R10和R11独立地选自由以下组成的群组：氢、卤素、CN、羟基、R16或OR16；
R13、R14和R15独立地是氢或R16；
R5和R6独立地选自由以下组成的群组：氢、羟基、OR16、R16和C3-6环烷基，或R5与R6组合形成氧代(＝O)基团或C3-6环烷基；
R12选自由氢、-CORa和R16组成的群组；
每个R16独立地是甲酰基、C1-9烷基、C2-9烯基，或C2-9炔基；并且
Ra选自由氢、羟基和OR16组成的群组；
或其结晶形态、水合物，或化妆品上或药学上可接受的盐。


15.根据权利要求14所述的组合物，其具有以下结构：



或其结晶形态、水合物，或化妆品上或药学上可接受的盐。


16.根据权利要求14所述的组合物，
其中：
Y是CR5R6；
R5是氢，并且R6是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基或O-(C1-4烷基)；或R5与R6组合形成氧代(＝O)基团。


17.根据权利要求14所述的组合物，其中R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、R10和R11中的至少一个是C1-4烷基。


18.根据权利要求14所述的组合物，其中R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、R10和R11中的每一个是氢。


19.根据权利要求14所述的组合物，其中R12是-CORa或C1-4羟基烷基；并且Ra是氢或C1-4烷基。


20.根据权利要求14所述的组合物，
其中：
X是NH；
Y是CR5R6；
R1、R3、R4、R7、R8、R9、R10、R11和R13中的每一个是氢；
R2是氢或C1-4烷基；
R5是氢，并且R6是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基或O-(C1-4烷基)；或R5与R6组合形成氧代(＝O)基团；
R12是-CORa或C1-4羟基烷基；并且
Ra是氢或C1-4烷基。


21.根据权利要求14所述的组合物，其中所述化合物选自由以下组成的群组：






22.一种包含化合物的组合物，所述化合物具有下式：



其中：
R1、R4、R5、R6、R9和R10独立地选自由以下组成的群组：氢、羟基、卤素、CN、R13、OR13、OCOR13和-CHO；
R2和R3独立地选自由以下组成的群组：氢、羟基、卤素、CN、R13、OR13、OCOR13和-CHO，或R2与R3组合形成5或6元杂环基；
R7和R8独立地选自由以下组成的群组：氢、羟基、卤素、CN、R13、OR13、OCOR13和-CHO，或R7与R8组合形成5或6元杂环基；
R11和R12独立地是氢或R13；并且
每个R13独立地是C1-9烷基、C2-9烯基，或C2-9炔基；
或其结晶形态、水合物，或化妆品上或药学上可接受的盐。


23.根据权利要求22所述的组合物，其具有根据式(II)的结构：



或其结晶形态、水合物，或化妆品上或药学上可接受的盐。


24.根据权利要求22所述的组合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10独立地选自由氢和C1-4烷基组成的群组。


25.根据权利要求22所述的组合物，其中：
R11和R12各自是氢；并且
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10中的一个、两个、三个或四个是甲基，并且其余基团是氢。


26.根据权利要求22所述的组合物，其中所述化合物选自由以下组成的群组：






27.一种包含化合物的组合物，所述化合物选自由以下组成的群组：






28.一种使受试者的皮肤增亮的方法，所述方法包含使所述受试者与化合物或其结晶形态、水合物，或化妆品上或药学上可接受的盐接触，所述化合物具有下式的结构：



其中：
X选自由NR14和O组成的群组；
Y是共价键、CR5R6、O或NR15；
R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、R10和R11独立地选自由以下组成的群组：氢、卤素、CN、羟基、R16或OR16；
R13、R14和R15独立地是氢或R16；
R5和R6独立地选自由以下组成的群组：氢、羟基、OR16、R16和C3-6环烷基，或R5与R6组合形成氧代(＝O)基团或C3-6环烷基；
R12选自由氢、-CORa和R16组成的群组；
每个R16独立地是甲酰基、C1-9烷基、C2-9烯基，或C2-9炔基；并且
Ra选自由氢、羟基和OR16组成的群组。


29.根据权利要求28所述的方法，其具有以下结构：



或其结晶形态、水合物，或化妆品上或药学上可接受的盐。


30.根据权利要求28所述的方法，
其中：
Y是CR5R6；
R5是氢，并且R6是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基或O-(C1-4烷基)；或R5与R6组合形成氧代(＝O)基团。


31.根据权利要求28所述的方法，其中R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、R10和R11中的至少一个是C1-4烷基。


32.根据权利要求28所述的方法，其中R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、R10和R11中的每一个是氢。


33.根据权利要求28所述的方法，其中R12是-CORa或C1-4...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·因泽格，A·M·辛普森，
申请(专利权)人：M·因泽格，A·M·辛普森，
类型：发明
国别省市：美国;US