制备细胞毒性苯并二氮杂䓬衍生物的方法技术

本发明专利技术涉及制备吲哚啉并苯并二氮杂

【技术实现步骤摘要】
制备细胞毒性苯并二氮杂䓬衍生物的方法本申请是申请日为2016年7月21日、申请号为201680051138.1、名称为“制备细胞毒性苯并二氮杂衍生物的方法”的专利申请的分案申请。相关申请的引用本申请根据35U.S.C.§119(e)规定要求2016年4月26日提交的美国临时申请号62/327,973和2015年7月21日提交的美国临时申请号62/195,023的提交日期的权益。每篇以上参考的申请的全部内容均通过引用并入本文。专利
本专利技术涉及用于制备细胞毒性吲哚啉并苯并二氮杂衍生物的新方法。专利技术背景已经显示，与先前公开的具有两个亚胺官能团的苯并二氮杂衍生物相比，具有一个亚胺官能团和一个胺官能团的吲哚啉并苯并二氮杂二聚体的细胞结合剂缀合物在体内显示出高得多的治疗指数(最大耐受剂量与最小有效剂量的比率)。参见，例如WO2012/128868。先前公开的制备具有一个亚胺官能团和一个胺官能团的吲哚啉并苯并二氮杂二聚体的方法涉及具有两个亚胺官能团的吲哚啉并苯并二氮杂二聚体的部分还原。该部分还原步骤通常导致形成完全还原的副产物和未反应的原料，这需要繁琐的纯化步骤并导致低收率。因此，需要更加有效且适合大规模生产过程的改进的制备吲哚啉并苯并二氮杂二聚体的方法。专利技术概述本专利技术提供了制备吲哚啉并苯并二氮杂二聚体化合物及其合成前体的各种方法。与先前公开的方法相比，本专利技术的方法可以在不需要繁琐的纯化步骤的情况下以更高的收率生成期望的二聚体化合物。这些方法更适合大规模生产过程。本专利技术提供了下文详细描述的第一至第四十四实施方案的方法。附图简述图1-19示出本专利技术的方法的示例性方案。专利技术详述现在将详细参考本专利技术的某些实施方案，其实例在所附的结构和式中示出。尽管将结合所列举的实施方案来描述本专利技术，但是将理解，它们并非旨在将本专利技术限制到那些实施方案。相反，本专利技术旨在涵盖可以包括在如由权利要求所限定的本专利技术的范围内的所有替代、修改和等同物。本领域技术人员将认识到可用于实施本专利技术的与本文所述相似或等同的许多方法和材料。应该理解，除非明确否认或不适当，否则本文所述的任何实施方案都可以与本专利技术的一个或多个其他实施方案相组合。实施方案的组合不限于通过多个从属权利要求保护的那些特定组合。定义如本文所用，术语“细胞结合剂”或“CBA”是指可以优选以特异性方式结合细胞(例如，在细胞-表面配体上)或结合与细胞相关联或邻近的配体的化合物。在某些实施方案中，与细胞或细胞上或细胞附近的配体的结合是特异性的。CBA可以包括肽和非肽。如本文所用，“直链或支链烷基”是指具有1至20个碳原子的饱和直链或支链单价烃基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基、2-甲基-2-丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基)、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、1-庚基、1-辛基等等。优选地，该烷基具有1至10个碳原子。更优选地，该烷基具有1至4个碳原子。“直链或支链烯基”是指具有至少一个不饱和位点(即，碳-碳双键)的2至20个碳原子的直链或支链单价烃基，其中该烯基基团包括具有“顺式”和“反式”取向或者“E”和“Z”取向的基团。实例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)等等。优选地，该烯基具有2至10个碳原子。更优选地，该烷基具有2至4个碳原子。“直链或支链炔基”是指具有至少一个不饱和位点(即，碳-碳三键)的2至20个碳原子的直链或支链单价烃基。实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、己炔基等等。优选地，该炔基具有2至10个碳原子。更优选地，该炔基具有2至4个碳原子。术语“碳环”和“碳环基”是指具有3至12个碳原子的单价非芳族饱和或部分不饱和环作为单环或具有7至12个碳原子的单价非芳族饱和或部分不饱和环作为双环。具有7至12个原子的双环碳环可以例如排列为双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]体系，且具有9或10个环原子的双环碳环可以排列为双环[5,6]或[6,6]体系或桥联体系，诸如双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷和双环[3.2.2]壬烷。单环碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基等等。术语“环状烷基”和“环烷基”可以互换使用。它们是指单价饱和碳环基团。优选地，环状烷基为3至7元单环基团。更优选地，环状烷基为环己基。术语“环状烯基”是指在环结构中具有至少一个双键的碳环基团。术语“环状炔基”是指在环结构中具有至少一个三键的碳环基团。“芳基”是指通过从母体芳族环体系的单个碳原子上除去一个氢原子而衍生的6至18个碳原子的单价芳族烃基。一些芳基基团在示例性结构中表示为“Ar”。芳基包括双环基团，其包含与饱和、部分不饱和的环或芳族碳环或杂环稠合的芳族环。典型的芳基基团包括但不限于由苯(苯基)、取代的苯、萘、蒽、茚基、茚满基、1,2-二氢萘、1,2,3,4-四氢萘基等等衍生的基团。优选地，芳基为苯基基团。术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基”和“杂环(heterocyclicring)”在本文中可互换使用，且是指3至18个环原子的饱和或部分不饱和的(即，在环内具有一个或多个双键和/或三键)碳环基团，其中至少一个环原子为选自氮、氧、磷和硫的杂原子，剩下的环原子为C，其中一个或多个环原子任选地被一个或多个下述取代基独立地取代。杂环可以是具有3至7个环成员(2至6个碳原子和1至4个选自N、O、P和S的杂原子)的单环或具有7至10个环成员(4至9个碳原子和1至6个选自N、O、P和S的杂原子)的双环，例如：双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]体系。杂环描述在Paquette,LeoA.；“PrinciplesofModernHeterocyclicChemistry”(W.A.Benjamin,NewYork,1968)，尤其是第1、3、4、6、7和9章；“TheChemistryofHeterocyclicCompounds,AseriesofMonographs”(JohnWiley&Sons,NewYork,1950年至今)，尤其是第13、14、16、19和28卷；和J.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566中。“杂环基”还包括其中杂环基团与饱和的，部分不饱和的环或芳族碳环或杂环稠合的基团。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备式(2)的化合物/n

【技术特征摘要】
20150721 US 62/195,023;20160426 US 62/327,9731.一种制备式(2)的化合物



或其盐的方法，所述方法包括通过使式(1)的化合物与醇保护试剂反应将醇保护基团引入到所述式(1)的化合物的伯醇中的一个上，



其中：
L’、L”和L”’相同或不同，且独立地为-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(OCH2CH2)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3M，-OSO3M，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’，-OCONR’R”或能够将细胞毒性化合物共价连接到细胞结合剂(CBA)的具有与其键合的反应性基团的连接基团，条件是L’、L”和L”’中只有一个是具有与其键合的所述反应性基团的所述连接基团-；
M为-H或阳离子；
R在每次出现时独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，具有6至18个碳原子的任选取代的芳基，含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5至18元杂芳基环，或含有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环组成的组；
R’和R”各自独立地选自-H，-OH，-OR，-NHR，-N(R)2，-COR，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，和具有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环；
Rc为-H或具有1至4个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基，或具有与其键合的反应性基团的连接基团；
n’为1至24的整数；
G选自-CH-或-N-；且
P1为所述醇保护基团。


2.一种制备式(3)的化合物



或其盐的方法，所述方法包括使卤化试剂、磺化试剂或酯化试剂与式(2)的化合物反应，



其中：
L’、L”和L”’相同或不同，且独立地为-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(OCH2CH2)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3M，-OSO3M，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’，-OCONR’R”或能够将细胞毒性化合物共价连接到细胞结合剂(CBA)的具有与其键合的反应性基团的连接基团，条件是L’、L”和L”’中只有一个是具有与其键合的所述反应性基团的所述连接基团；
M为-H或阳离子；
R在每次出现时独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，具有6至18个碳原子的任选取代的芳基，含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5至18元杂芳基环，或含有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环组成的组；
R’和R”各自独立地选自-H，-OH，-OR，-NHR，-N(R)2，-COR，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，和具有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环；
Rc为-H或具有1至4个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基，或具有与其键合的反应性基团的连接基团；
n'为1至24的整数；
G选自-CH-或-N-；
P1为醇保护基团；且
X1为选自由以下组成的组的离去基团：-Br、-I、-Cl、磺酸酯和活化的酯(优选地，X1为-Br、-I或磺酸酯)。


3.一种制备式(4)的化合物



或其盐的方法，所述方法包括使式(3)的化合物



与式(a)的单体化合物反应，



其中：
L’、L”和L”’相同或不同，且独立地为-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(OCH2CH2)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3M，-OSO3M，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’，-OCONR’R”或能够将细胞毒性化合物共价连接到细胞结合剂(CBA)的具有与其键合的反应性基团的连接基团，条件是L’、L”和L”’中只有一个是具有与其键合的所述反应性基团的所述连接基团；
M为-H或阳离子；
R在每次出现时独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，具有6至18个碳原子的任选取代的芳基，含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5至18元杂芳基环，或含有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环组成的组；
R’和R”各自独立地选自-H，-OH，-OR，-NHR，-N(R)2，-COR，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，和具有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环；
Rc为-H或具有1至4个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基，或具有与其键合的反应性基团的连接基团；
n’为1至24的整数；
G选自-CH-或-N-；
P1为醇保护基团；
X1为选自由以下组成的组的离去基团：-Br、-I、-Cl、磺酸酯和活化的酯(优选地，X1为-Br、-I或磺酸酯)；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NCO，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3-H，-OSO3H，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’和-OCONR’R”组成的组；且
R6为-H、-R、-OR、-SR、-NR’R”、-NO2或卤素。


4.一种制备式(5)的化合物



或其盐的方法，所述方法包括使式(4)的化合物



与亚胺还原剂反应，其中：
L’、L”和L”’相同或不同，且独立地为-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(OCH2CH2)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3M，-OSO3M，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’，-OCONR’R”或能够将细胞毒性化合物共价连接到细胞结合剂(CBA)的具有与其键合的反应性基团的连接基团，条件是L’、L”和L”’中只有一个是具有与其键合的所述反应性基团的所述连接基团；
M为-H或阳离子；
R在每次出现时独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，具有6至18个碳原子的任选取代的芳基，含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5至18元杂芳基环，或含有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环组成的组；
R’和R”各自独立地选自-H，-OH，-OR，-NHR，-N(R)2，-COR，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，和具有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环；
Rc为-H或具有1至4个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基，或具有与其键合的反应性基团的连接基团；
n’为1至24的整数；
G选自-CH-或-N-；
P1为醇保护基团；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NCO，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3-H，-OSO3H，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’和-OCONR’R”组成的组；且
R6为-H、-R、-OR、-SR、-NR’R”、-NO2或卤素。


5.一种制备式(6)的化合物



或其盐的方法，所述方法包括使式(5)的化合物



与醇脱保护试剂反应，其中：
L’、L”和L”’相同或不同，且独立地为-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(OCH2CH2)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3M，-OSO3M，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’，-OCONR’R”或能够将细胞毒性化合物共价连接到细胞结合剂(CBA)的具有与其键合的反应性基团的连接基团，条件是L’、L”和L”’中只有一个是具有与其键合的所述反应性基团的所述连接基团；
M为-H或阳离子；
R在每次出现时独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，具有6至18个碳原子的任选取代的芳基，含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5至18元杂芳基环，或含有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环组成的组；
R’和R”各自独立地选自-H，-OH，-OR，-NHR，-N(R)2，-COR，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，和具有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环；
Rc为-H或具有1至4个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基，或具有与其键合的反应性基团的连接基团；
n’为1至24的整数；
G选自-CH-或-N-；
P1为醇保护基团；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NCO，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3-H，-OSO3H，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’和-OCONR’R”组成的组；且
R6为-H、-R、-OR、-SR、-NR’R”、-NO2或卤素。


6.一种制备式(7)的化合物



或其盐的方法，所述方法包括使卤化试剂、磺化试剂或酯化试剂与式(6)的伯醇化合物反应，



其中：
L’、L”和L”’相同或不同，且独立地为-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(OCH2CH2)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3M，-OSO3M，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’，-OCONR’R”或能够将细胞毒性化合物共价连接到细胞结合剂(CBA)的具有与其键合的反应性基团的连接基团，条件是L’、L”和L”’中只有一个是具有与其键合的所述反应性基团的所述连接基团；
M为-H或阳离子；
R在每次出现时独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，具有6至18个碳原子的任选取代的芳基，含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5至18元杂芳基环，或含有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环组成的组；
R’和R”各自独立地选自-H，-OH，-OR，-NHR，-N(R)2，-COR，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，和具有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环；
Rc为-H或具有1至4个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基，或具有与其键合的反应性基团的连接基团；
n’为1至24的整数；
G选自-CH-或-N-；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NCO，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3-H，-OSO3H，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’和-OCONR’R”组成的组；
R6为-H、-R、-OR、-SR、-NR’R”、-NO2或卤素；且
X2为选自由以下组成的组的离去基团：-Br、-I、-Cl、磺酸酯和活化的酯(优选地，X2为-Br、-I、磺酸酯)。


7.一种制备式(7”)的化合物



或其盐的方法，所述方法包括使式(5”)的化合物



与醇脱保护试剂和卤化试剂反应，其中：
L’、L”和L”’相同或不同，且独立地为-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(OCH2CH2)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3M，-OSO3M，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’，-OCONR’R”或能够将细胞毒性化合物共价连接到细胞结合剂(CBA)的具有与其键合的反应性基团的连接基团，条件是L’、L”和L”’中只有一个是具有与其键合的所述反应性基团的所述连接基团；
M为-H或阳离子；
R在每次出现时独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，具有6至18个碳原子的任选取代的芳基，含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5至18元杂芳基环，或含有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环组成的组；
R’和R”各自独立地选自-H，-OH，-OR，-NHR，-N(R)2，-COR，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，和具有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环；
Rc为-H或具有1至4个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基，或具有与其键合的反应性基团的连接基团；
n’为1至24的整数；
G选自-CH-或-N-；
P1’为酸不稳定的醇保护基团；
X2’为-Br或-I；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NCO，-NR’COR”，-SR，-SOR'＝’，-SO2R’，-SO3-H，-OSO3H，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’和-OCONR’R”组成的组；且
R6为-H、-R、-OR、-SR、-NR’R”、-NO2或卤素。


8.一种制备式(I’)的化合物



或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括使式(7)的化合物



与式(b)的单体化合物反应，



其中：
L’、L”和L”’相同或不同，且独立地为-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(OCH2CH2)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3M，-OSO3M，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’，-OCONR’R”或能够将细胞毒性化合物共价连接到细胞结合剂(CBA)的具有与其键合的反应性基团的连接基团，条件是L’、L”和L”’中只有一个是具有与其键合的所述反应性基团的所述连接基团；
M为-H或阳离子；
R在每次出现时独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，具有6至18个碳原子的任选取代的芳基，含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5至18元杂芳基环，或含有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环组成的组；
R’和R”各自独立地选自-H，-OH，-OR，-NHR，-N(R)2，-COR，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，和具有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环；
Rc为-H或具有1至4个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基，或具有与其键合的反应性基团的连接基团；
n’为1至24的整数；
G选自-CH-或-N-；
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’和R4’各自独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NCO，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3-H，-OSO3H，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’和-OCONR’R”组成的组；
R6为-H、-R、-OR、-SR、-NR’R”、-NO2或卤素；且
X2为选自由以下组成的组的离去基团：-Br、-I、-Cl、磺酸酯和活化的酯(优选地，X2为-Br、-I或磺酸酯)。


9.一种制备式(I’)的化合物



或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将醇保护基团引入到式(1)的化合物的伯醇中的一个上，



以形成式(2)的化合物，



(2)使所述式(2)的化合物与卤化试剂、磺化试剂或酯化试剂反应以形成式(3)的化合物，



(3)使所述式(3)的化合物与式(a)的单体化合物反应，



以形成式(4)的化合物，



(4)使所述式(4)的化合物与亚胺还原剂反应以形成式(5)的化合物，



(5)使所述式(5)的化合物与醇脱保护试剂反应以形成式(6)的化合物，



(6)使所述式(6)的化合物与第二卤化试剂、第二磺化试剂或第二酯化试剂反应以形成式(7)的化合物，

和
(7)使所述式(7)的化合物与式(b)的单体化合物反应，



以形成所述式(I’)的化合物；其中：
L’、L”和L”’相同或不同，且独立地为-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(OCH2CH2)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3M，-OSO3M，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’，-OCONR’R”或能够将细胞毒性化合物共价连接到细胞结合剂(CBA)的具有与其键合的反应性基团的连接基团，条件是L’、L”和L”’中只有一个是具有与其键合的所述反应性基团的所述连接基团；
M为-H或阳离子；
R在每次出现时独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，具有6至18个碳原子的任选取代的芳基，含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5至18元杂芳基环，或含有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环组成的组；
R’和R”各自独立地选自-H，-OH，-OR，-NHR，-N(R)2，-COR，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，和具有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环；
Rc为-H或具有1至4个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基，或具有与其键合的反应性基团的连接基团；
n’为1至24的整数；
G选自-CH-或-N-；
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’和R4’各自独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NCO，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3-H，-OSO3H，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’和-OCONR’R”组成的组；
R6为-H、-R、-OR、-SR、-NR’R”、-NO2或卤素；
P1为醇保护基团；且
X1和X2各自独立地为选自由以下组成的组的离去基团：-Br、-I、-Cl、磺酸酯和活化的酯(优选地，X1和X2各自独立地为-Br、-I或磺酸酯)。


10.一种形成式(I’)的化合物



或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将醇保护基团引入到式(1)的化合物的伯醇中的一个上，



以形成式(2”)的化合物，



(2)使所述式(2”)的化合物与卤化试剂、磺化试剂或酯化试剂反应以形成式(3”)的化合物，



(3)使所述式(3”)的化合物与式(a)的单体化合物反应，



以形成式(4”)的化合物，



(4)使所述式(4”)的化合物与亚胺还原剂反应以形成式(5”)的化合物，



(5)使所述式(5”)的化合物与醇脱保护试剂和卤化试剂反应以形成式(7”)的化合物，



(6)使所述式(7”)的化合物与式(b)的单体化合物反应，



以形成所述式(I’)的化合物；其中：
L’、L”和L”’相同或不同，且独立地为-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(OCH2CH2)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3M，-OSO3M，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’，-OCONR’R”或能够将细胞毒性化合物共价连接到细胞结合剂(CBA)的具有与其键合的反应性基团的连接基团，条件是L’、L”和L”’中只有一个是具有与其键合的所述反应性基团的所述连接基团；
M为-H或阳离子；
R在每次出现时独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，具有6至18个碳原子的任选取代的芳基，含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5至18元杂芳基环，或含有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环组成的组；
R’和R”各自独立地选自-H，-OH，-OR，-NHR，-N(R)2，-COR，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，和具有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环；
Rc为-H或具有1至4个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基，或具有与其键合的反应性基团的连接基团；
n’为1至24的整数；
G选自-CH-或-N-；
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’和R4’各自独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NCO，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3-H，-OSO3H，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’和-OCONR’R”组成的组；
R6为-H、-R、-OR、-SR、-NR’R”、-NO2或卤素；
P1’为酸不稳定的醇保护基团；
X1为选自由以下组成的组的离去基团：-Br、-I、-Cl、磺酸酯和活化的酯(优选地，-Br、-I、磺酸酯)；且
X2’为-Br或-I。


11.一种制备式(8)的化合物



或其盐的方法，所述方法包括使式(3’)的化合物



与式(b)的单体化合物反应，



其中：
L’、L”和L”’相同或不同，且独立地为-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(OCH2CH2)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3M，-OSO3M，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’，-OCONR’R”或能够将细胞毒性化合物共价连接到细胞结合剂(CBA)的具有与其键合的反应性基团的连接基团，条件是L’、L”和L”’中只有一个是具有与其键合的所述反应性基团的所述连接基团；
M为-H或阳离子；
R在每次出现时独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，具有6至18个碳原子的任选取代的芳基，含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5至18元杂芳基环，或含有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环组成的组；
R’和R”各自独立地选自-H，-OH，-OR，-NHR，-N(R)2，-COR，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，和具有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环；
Rc为-H或具有1至4个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基，或具有与其键合的反应性基团的连接基团；
n’为1至24的整数；
G选自-CH-或-N-；
P1为醇保护基团；
X1为选自由以下组成的组的离去基团：-Br、-I和磺酸酯；
R1’、R2’、R3’和R4’各自独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NCO，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3-H，-OSO3H，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’和-OCONR’R”组成的组；且
R6为-H、-R、-OR、-SR、-NR’R”、-NO2或卤素。


12.一种制备式(9)的化合物



或其盐的方法，所述方法包括使式(8)的化合物



与醇脱保护试剂反应，其中：
L’、L”和L”’相同或不同，且独立地为-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(OCH2CH2)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3M，-OSO3M，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’，-OCONR’R”或能够将细胞毒性化合物共价连接到细胞结合剂(CBA)的具有与其键合的反应性基团的连接基团，条件是L’、L”和L”’中只有一个是具有与其键合的所述反应性基团的所述连接基团；
M为-H或阳离子；
R在每次出现时独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，具有6至18个碳原子的任选取代的芳基，含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5至18元杂芳基环，或含有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环组成的组；
R’和R”各自独立地选自-H，-OH，-OR，-NHR，-N(R)2，-COR，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，和具有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环；
Rc为-H或具有1至4个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基，或具有与其键合的反应性基团的连接基团；
n’为1至24的整数；
G选自-CH-或-N-；
P1为醇保护基团；
R1’、R2’、R3’和R4’各自独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NCO，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3-H，-OSO3H，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’和-OCONR’R”组成的组；且
R6为-H、-R、-OR、-SR、-NR’R”、-NO2或卤素。


13.一种制备式(10)的化合物



或其盐的方法，所述方法包括使卤化试剂、磺化试剂或酯化试剂与式(9)的化合物反应，



其中：
L’、L”和L”’相同或不同，且独立地为-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(OCH2CH2)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3M，-OSO3M，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’，-OCONR’R”或能够将细胞毒性化合物共价连接到细胞结合剂(CBA)的具有与其键合的反应性基团的连接基团，条件是L’、L”和L”’中只有一个是具有与其键合的所述反应性基团的所述连接基团；
M为-H或阳离子；
R在每次出现时独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，具有6至18个碳原子的任选取代的芳基，含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5至18元杂芳基环，或含有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环组成的组；
R’和R”各自独立地选自-H，-OH，-OR，-NHR，-N(R)2，-COR，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，和具有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环；
Rc为-H或具有1至4个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基，或具有与其键合的反应性基团的连接基团；
n’为1至24的整数；
G选自-CH-或-N-；
R1’、R2’、R3’和R4’各自独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NCO，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3-H，-OSO3H，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’和-OCONR’R”组成的组；
R6为-H、-R、-OR、-SR、-NR’R”、-NO2或卤素；且
X2为选自由以下组成的组的离去基团：-Br、-I、-Cl、磺酸酯和活化的酯(优选地，X2为-Br、-I或磺酸酯)。


14.一种制备式(18)的化合物



或其盐的方法，所述方法包括使式(10)的化合物



与式(d)的单体化合物反应，



其中：
L’、L”和L”’相同或不同，且独立地为-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(OCH2CH2)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3M，-OSO3M，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’，-OCONR’R”或能够将细胞毒性化合物共价连接到细胞结合剂(CBA)的具有与其键合的反应性基团的连接基团，条件是L’、L”和L”’中只有一个是具有与其键合的所述反应性基团的所述连接基团；
M为-H或阳离子；
R在每次出现时独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，具有6至18个碳原子的任选取代的芳基，含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5至18元杂芳基环，或含有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环组成的组；
R’和R”各自独立地选自-H，-OH，-OR，-NHR，-N(R)2，-COR，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，和具有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环；
Rc为-H或具有1至4个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基，或具有与其键合的反应性基团的连接基团；
n’为1至24的整数；
G选自-CH-或-N-；
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’和R4’各自独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NCO，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3-H，-OSO3H，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’和-OCONR’R”组成的组；
R6为-H、-R、-OR、-SR、-NR’R”、-NO2或卤素；
X2为选自由以下组成的组的离去基团：-Br、-I、-Cl、磺酸酯和活化的酯(优选地，X2为-Br、-I或磺酸酯)；且
P3为H或P2；且P2为胺保护基团。


15.一种制备式(I’)的化合物



或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括使式(11)的化合物



与胺脱保护试剂反应，其中：
L’、L”和L”’相同或不同，且独立地为-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(OCH2CH2)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3M，-OSO3M，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’，-OCONR’R”或能够将细胞毒性化合物共价连接到细胞结合剂(CBA)的具有与其键合的反应性基团的连接基团，条件是L’、L”和L”’中只有一个是具有与其键合的所述反应性基团的所述连接基团；
M为-H或阳离子；
R在每次出现时独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，具有6至18个碳原子的任选取代的芳基，含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5至18元杂芳基环，或含有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环组成的组；
R’和R”各自独立地选自-H，-OH，-OR，-NHR，-N(R)2，-COR，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，和具有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环；
Rc为-H或具有1至4个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基，或具有与其键合的反应性基团的连接基团；
n’为1至24的整数；
G选自-CH-或-N-；
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’和R4’各自独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NCO，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3-H，-OSO3H，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’和-OCONR’R”组成的组；
R6为-H、-R、-OR、-SR、-NR’R”、-NO2或卤素；且
P2为胺保护基团。


16.一种制备式(I’)的化合物



或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将醇保护基团引入到式(1)的化合物的伯醇中的一个上，



以形成式(2)的化合物，



(2)使卤化试剂、磺化试剂或酯化试剂与所述式(2)的化合物反应以形成式(3)的化合物，



(3)使所述式(3)的化合物与式(b)的单体化合物反应，



以形成式(8)的化合物，



(4)使所述式(8)的化合物与醇脱保护试剂反应以形成式(9)的化合物，



(5)使第二卤化试剂、第二磺化试剂或第二酯化试剂与所述式(9)的化合物反应以形成式(10)的化合物，



(6)使所述式(10)的化合物与式(d)的单体化合物反应，



以形成式(18)的化合物，



(7)当P3为胺保护基团时；使所述式(18)的化合物与胺脱保护试剂反应以形成所述式(I’)的化合物，其中：
L’、L”和L”’相同或不同，且独立地为-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(OCH2CH2)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3M，-OSO3M，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’，-OCONR’R”或能够将细胞毒性化合物共价连接到细胞结合剂(CBA)的具有与其键合的反应性基团的连接基团，条件是L’、L”和L”’中只有一个是具有与其键合的所述反应性基团的所述连接基团；
M为-H或阳离子；
R在每次出现时独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，具有6至18个碳原子的任选取代的芳基，含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5至18元杂芳基环，或含有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环组成的组；
R’和R”各自独立地选自-H，-OH，-OR，-NHR，-N(R)2，-COR，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，和具有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环；
Rc为-H或具有1至4个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基，或具有与其键合的反应性基团的连接基团；
n’为1至24的整数；
G选自-CH-或-N-；
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’和R4’各自独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NCO，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3-H，-OSO3H，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’和-OCONR’R”组成的组；
R6为-H、-R、-OR、-SR、-NR’R”、-NO2或卤素；
P3为H或胺保护基团；
P1为醇保护基团；且
X1和X2各自独立地为选自由以下组成的组的离去基团：-Br、-I、-Cl、磺酸酯和活化的酯(优选地，-Br、-I、磺酸酯)。


17.一种制备式(12)的化合物



或其盐的方法，所述方法包括使式(1)的化合物



与卤化试剂、磺化试剂或酯化试剂反应，其中：
L’、L”和L”’相同或不同，且独立地为-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(OCH2CH2)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3M，-OSO3M，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’，-OCONR’R”或能够将细胞毒性化合物共价连接到细胞结合剂(CBA)的具有与其键合的反应性基团的连接基团，条件是L’、L”和L”’中只有一个是具有与其键合的所述反应性基团的所述连接基团；
M为-H或阳离子；
R在每次出现时独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，具有6至18个碳原子的任选取代的芳基，含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5至18元杂芳基环，或含有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环组成的组；
R’和R”各自独立地选自-H，-OH，-OR，-NHR，-N(R)2，-COR，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，和具有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环；
Rc为-H或具有1至4个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基，或具有与其键合的反应性基团的连接基团；
n’为1至24的整数；
G选自-CH-或-N-；且
X1为-Br、-I、-Cl、磺酸酯或活化的酯(优选地，X1为-Br、-I或磺酸酯)。


18.一种制备式(10’)的化合物



或其盐的方法，所述方法包括使式(12)的化合物



与式(b)的单体化合物反应，



其中：
L’、L”和L”’相同或不同，且独立地为-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(OCH2CH2)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3M，-OSO3M，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’，-OCONR’R”或能够将细胞毒性化合物共价连接到细胞结合剂(CBA)的具有与其键合的反应性基团的连接基团，条件是L’、L”和L”’中只有一个是具有与其键合的所述反应性基团的所述连接基团；
M为-H或阳离子；
R在每次出现时独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，具有6至18个碳原子的任选取代的芳基，含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5至18元杂芳基环，或含有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环组成的组；
R’和R”各自独立地选自-H，-OH，-OR，-NHR，-N(R)2，-COR，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，和具有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环；
Rc为-H或具有1至4个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基，或具有与其键合的反应性基团的连接基团；
n’为1至24的整数；
G选自-CH-或-N-；
X1为-Br、-I、-Cl、磺酸酯或活化的酯(优选地，X1为-Br、-I或磺酸酯)；
R1’、R2’、R3’和R4’各自独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NCO，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3-H，-OSO3H，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’和-OCONR’R”组成的组；且
R6为-H、-R、-OR、-SR、-NR’R”、-NO2或卤素。


19.一种制备式(7’)的化合物



或其盐的方法，所述方法包括使式(10’)的化合物



或其盐与亚胺还原剂反应，
其中：
X1为-Br、-I、-Cl、磺酸酯或活化的酯(优选地，X1为-Br、-I或磺酸酯)；
L’、L”和L”’相同或不同，且独立地为-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(OCH2CH2)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3M，-OSO3M，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’，-OCONR’R”或能够将细胞毒性化合物共价连接到细胞结合剂(CBA)的具有与其键合的反应性基团的连接基团，条件是L’、L”和L”’中只有一个是具有与其键合的所述反应性基团的所述连接基团；
M为-H或阳离子；
R在每次出现时独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，具有6至18个碳原子的任选取代的芳基，含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5至18元杂芳基环，或含有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环组成的组；
R’和R”各自独立地选自-H，-OH，-OR，-NHR，-N(R)2，-COR，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，和具有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环；
Rc为-H或具有1至4个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基，或具有与其键合的反应性基团的连接基团；
n’为1至24的整数；
G选自-CH-或-N-；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NCO，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3-H，-OSO3H，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’和-OCONR’R”组成的组；且
R6为-H、-R、-OR、-SR、-NR’R”、-NO2或卤素。


20.一种制备式(I’)的化合物



或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)使卤化试剂、磺化试剂或酯化试剂与式(1)的化合物反应，



以形成式(12)的化合物，



(2)使所述式(12)的化合物与式(b)的单体化合物反应，



以形成式(10’)的化合物，



(3)使所述式(10’)的化合物与式(d)的单体化合物反应，



以形成式(18)的化合物，

和
(4)当P3为胺保护基团时，使所述式(18)的化合物与胺脱保护试剂反应以形成所述式(I’)的化合物，其中：
X1为-Br、-I、-Cl、磺酸酯或活化的酯(优选地，X1为-Br、-I或磺酸酯)；
P3为H或胺保护基团；
L’、L”和L”’相同或不同，且独立地为-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(OCH2CH2)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3M，-OSO3M，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’，-OCONR’R”或能够将细胞毒性化合物共价连接到细胞结合剂(CBA)的具有与其键合的反应性基团的连接基团，条件是L’、L”和L”’中只有一个是具有与其键合的所述反应性基团的所述连接基团；
M为-H或阳离子；
R在每次出现时独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，具有6至18个碳原子的任选取代的芳基，含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5至18元杂芳基环，或含有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环组成的组；
R’和R”各自独立地选自-H，-OH，-OR，-NHR，-N(R)2，-COR，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，和具有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环；
Rc为-H或具有1至4个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基，或具有与其键合的反应性基团的连接基团；
n’为1至24的整数；
G选自-CH-或-N-；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NCO，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3-H，-OSO3H，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’和-OCONR’R”组成的组；且
R6为-H、-R、-OR、-SR、-NR’R”、-NO2或卤素。


21.一种制备式(I’)的化合物






以形成式(12)的化合物，



(2)使所述式(12)的化合物与式(b)的单体化合物反应，



以形成式(10’)的化合物，



(3)使化合物(10’)与亚胺还原试剂反应以形成化合物(7’)，



(4)使所述式(7’)的化合物与式(a)的单体化合物反应，



以形成式(I’)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X1为-Br、-I、-Cl、磺酸酯或活化的酯(优选地，X1为-Br、-I或磺酸酯)；
L’、L”和L”’相同或不同，且独立地为-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(OCH2CH2)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3M，-OSO3M，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’，-OCONR’R”或能够将细胞毒性化合物共价连接到细胞结合剂(CBA)的具有与其键合的反应性基团的连接基团，条件是L’、L”和L”’中只有一个是具有与其键合的所述反应性基团的所述连接基团；
M为-H或阳离子；
R在每次出现时独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，具有6至18个碳原子的任选取代的芳基，含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5至18元杂芳基环，或含有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环组成的组；
R’和R”各自独立地选自-H，-OH，-OR，-NHR，-N(R)2，-COR，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，和具有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环；
Rc为-H或具有1至4个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基，或具有与其键合的反应性基团的连接基团；
n’为1至24的整数；
G选自-CH-或-N-；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NCO，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3-H，-OSO3H，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’和-OCONR’R”组成的组；且
R6为-H、-R、-OR、-SR、-NR’R”、-NO2或卤素。


22.一种制备式(I’)的化合物



或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)使卤化试剂、磺化试剂或酯化试剂与式(1)的化合物反应，



以形成式(12)的化合物，



(2)使所述式(12)的化合物与式(d)的单体化合物反应，



以形成式(7-1)的化合物，



(3)使所述式(7-1)的化合物与式(b)的单体化合物反应，



以形成式(18)的化合物，

和
(4)当P3为胺保护基团时，使所述式(18d)的化合物与胺脱保护试剂反应以形成式(Id’)的化合物，其中：
X1为-Br、-I、-Cl、磺酸酯或活化的酯(优选地，X1为-Br、-I或磺酸酯)；
P3为H或胺保护基团；
L’、L”和L”’相同或不同，且独立地为-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(OCH2CH2)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3M，-OSO3M，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’，-OCONR’R”或能够将细胞毒性化合物共价连接到细胞结合剂(CBA)的具有与其键合的反应性基团的连接基团，条件是L’、L”和L”’中只有一个是具有与其键合的所述反应性基团的所述连接基团；
M为-H或阳离子；
R在每次出现时独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，具有6至18个碳原子的任选取代的芳基，含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5至18元杂芳基环，或含有1至6...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·格莱德，M·施祖卡，M·L·米勒，R·A·西尔瓦，
申请(专利权)人：伊缪诺金公司，
类型：发明
国别省市：美国;US