【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用MRNA治疗剂治疗癌症的方法和组合物相关申请的交叉引用本申请要求2018年9月14日提交的美国临时申请序列号62/731,335、2018年11月20日提交的美国临时申请序列号62/770,024和2019年7月31日提交的美国临时申请号62/881,322的权益。上述申请的全部内容以引用方式并入本文。
技术介绍
癌症是一种以体内不受控制的细胞分裂和生长为特征的疾病。在美国，大约三分之一的女性和一半的男性在一生中会经历癌症。癌症一般可分为两类，实体瘤和播散性癌症。每种类型都需要不同的考虑来开发有效的治疗方法。播散性癌症，如髓系恶性肿瘤，代表着一个重要的癌症群体，仅在美国每年就有超过30,000例新确诊病例，5年存活率仅为约20％。大约有60,000至170,000例骨髓增生异常综合征(MDS)，可发展为急性髓系白血病(AML)。播散性癌症(如髓系恶性肿瘤，包括AML)的治疗选择有限，而常规方法如化学疗法和/或免疫调节细胞因子或抗体对AML不是很有效。例如，发现单独的白细胞介素2治疗对AML患者的缓解维持治疗无效(Buyse,M...
【技术保护点】
1.一种治疗人患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用：/n(i)编码人OX40L的第一mRNA；和/n(ii)编码免疫增强剂的至少一种第二mRNA，其中所述免疫增强剂是激活T细胞、NK细胞或T细胞和NK细胞两者的细胞缔合性细胞因子，/n其中所述第一mRNA和所述至少一种第二mRNA被包封在相同或不同的脂质纳米颗粒中。/n
【技术特征摘要】 【专利技术属性】
【国外来华专利技术】20180914 US 62/731,335;20181120 US 62/770,024;20191.一种治疗人患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用：
(i)编码人OX40L的第一mRNA；和
(ii)编码免疫增强剂的至少一种第二mRNA，其中所述免疫增强剂是激活T细胞、NK细胞或T细胞和NK细胞两者的细胞缔合性细胞因子，
其中所述第一mRNA和所述至少一种第二mRNA被包封在相同或不同的脂质纳米颗粒中。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症是播散性癌症，并且其中所述第一mRNA和所述至少一种第二mRNA以全身方式施用。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述播散性癌症是血液学癌症。
4.如权利要求2所述的方法，其中所述播散性癌症是髓系恶性肿瘤。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述髓系恶性肿瘤选自由以下组成的组：骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)和急性髓系白血病(AML)。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症是实体瘤，并且其中所述第一mRNA和所述至少一种第二mRNA以肿瘤内方式施用。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述至少一种第二mRNA是：
(i)编码反式呈递的人IL-15的mRNA；
(ii)编码可操作地连接至包含跨膜结构域的膜结构域的人IL-12多肽的mRNA；或
(iii)编码反式呈递的人IL-15的mRNA和编码可操作地连接至膜结构域的人IL-12多肽的mRNA。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述反式呈递的人IL-15：(i)是可操作地连接至人IL-15Rα多肽的人IL-15多肽；或(ii)由编码人IL-15多肽的第一mRNA和编码人IL-15Rα多肽的第二mRNA编码。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述OX40L多肽包含SEQIDNO:1所示的氨基酸序列或与SEQIDNO:1所示的氨基酸序列具有至少90％同一性的氨基酸序列。
10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述OX40L多肽由包含SEQIDNO:11所示核苷酸序列的核苷酸序列或与SEQIDNO:11所示核苷酸序列具有至少80％同一性的核苷酸序列编码。
11.如权利要求7-10中任一项所述的方法，其中所述IL-12多肽包含任选地经由肽接头可操作地连接至IL-12p35亚基(IL-12A)多肽的IL-12p40亚基(IL-12B)多肽。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述IL-12B多肽位于所述IL-12A多肽的5’末端或所述肽接头的5’末端；或者其中所述IL-12A多肽位于所述IL-12B多肽的5’末端或所述肽接头的5’末端。
13.如权利要求7-12中任一项所述的方法，其中：(i)所述IL-12多肽跨膜结构域包含源自I型整合膜蛋白的跨膜结构域；或(ii)所述IL-12多肽跨膜结构域选自由以下组成的组：分化簇8(CD8)跨膜结构域、血小板源性生长因子受体(PDGFR)跨膜结构域和分化簇80(CD80)跨膜结构域。
14.如权利要求13所述的方法，所述PDGFR-β跨膜结构域包含SEQIDNO:42所示的氨基酸序列；所述CD8跨膜结构域包含SEQIDNO:41所示的氨基酸序列；并且所述CD80跨膜结构域包含SEQIDNO:43所示的氨基酸序列。
15.如权利要求7-14中任一项所述的方法，其中所述IL-12多肽膜结构域包含细胞内结构域，其中(i)所述细胞内结构域与所述跨膜结构域源自相同的多肽，或者其中所述细胞内结构域与所述跨膜结构域源自不同的多肽；或(ii)所述细胞内结构域选自由以下组成的组：PDGFR细胞内结构域、截短的PDGFR细胞内结构域，和CD80细胞内结构域。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述细胞内结构域是：(i)PDGFR细胞内结构域，所述PDGFR细胞内结构域包含含有SEQIDNO:48所示氨基酸序列的PDGFR-β细胞内结构域；(ii)是截短的PDGFR细胞内结构域，所述截短的PDGFR细胞内结构域包含在E570或G739处截短的PDGFR-β细胞内结构域；或(iii)是CD80细胞内结构域，所述CD80细胞内结构域包含SEQIDNO:47所示的氨基酸序列。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述在E570处截短的截短PDGFR-β细胞内结构域包含SEQIDNO:49所示的氨基酸序列，并且其中所述在G739处截短的截短PDGFR-β跨膜结构域包含SEQIDNO:50所示的氨基酸序列。
18.如权利要求7-17中任一项所述的方法，其中所述IL-12多肽膜结构域包含：
(i)PDGFR-β跨膜结构域和PDGFR-β细胞内结构域；
(ii)PDGFR-β跨膜结构域和在E570处截短的截短PDGFR-β细胞内结构域；
(iii)PDGFR-β跨膜结构域和在G739处截短的截短PDGFR-β细胞内结构域；或
(iv)CD80跨膜结构域和CD80细胞内结构域。
19.如权利要求7-18中任一项所述的方法，其中所述IL-12多肽膜结构域通过肽接头可操作地连接至所述IL-12A多肽，或者其中所述IL-12多肽膜结构域通过肽接头可操作地连接至所述IL-12B多肽。
20.如权利要求7-19中任一项所述的方法，其中所述IL-15Rα多肽包含sushi结构域。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述IL-15Rα多肽还包含细胞内结构域和跨膜结构域，并且其中所述细胞内结构域和所述跨膜结构域源自IL-15Rα或异源多肽。
22.如权利要求7-21中任一项所述的方法，其中所述IL-15多肽包含SEQIDNO:17所示的氨基酸序列或与SEQIDNO:17所示的氨基酸序列具有至少90％同一性的氨基酸序列，并且其中所述IL-15Rα多肽包含SEQIDNO:13所示的氨基酸序列或与SEQIDNO:13所示的氨基酸序列具有至少90％同一性的氨基酸序列。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述IL-15多肽由包含SEQIDNO:122所示核苷酸序列的核苷酸序列或与SEQIDNO:122所示核苷酸序列具有至少80％同一性的核苷酸序列编码，并且其中所述IL-15Rα多肽由包含SEQIDNO:22所示核苷酸序列的核苷酸序列或与SEQIDNO:22所示核苷酸序列具有至少80％同一性的核苷酸序列编码。
24.如权利要求6-23中任一项所述的方法，其中所述实体瘤包含免疫抑制性肿瘤微环境，或者其中所述实体瘤对免疫检查点抑制剂疗法无应答。
25.如权利要求1-24中任一项所述的方法，所述方法包括：
(i)第一分次剂量的包含所述第一mRNA和所述至少一种第二mRNA的药物组合物，和
(ii)至少一个第二分次剂量的所述药物组合物，其中相对于相同给药间隔期间相同量的mRNA的单个剂量，所述第一分次剂量和所述第二分次剂量增加了所述患者中对所述mRNA编码的多肽的暴露，从而治疗所述患者的所述播散性癌症。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述第一分次剂量和所述第二分次剂量：(i)相对于相同量的mRNA的单个剂量，增强所述治疗的抗肿瘤功效；(ii)增强抗肿瘤功效，并且具有降低的毒性和更好的耐受性；或(i)和(ii)。
27.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中每种mRNA包含3’非翻译区(UTR)。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述3’UTR包含至少一个微RNA(miR)结合位点，其中所述至少一个miR结合位点是miR-122结合位点，并且其中所述miR-122结合位点是miR-122-3p或miR-122-5p结合位点。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述miR-122-5p结合位点包含SEQIDNO:83所示的核苷酸序列，并且其中所述miR-122-3p结合位点包含SEQIDNO:74所示的核苷酸序列。
30.如权利要求1-26中任一项所述的方法，其中每种mRNA包含3’UTR，所述3’UTR包含SEQIDNO:77或SEQIDNO:121所示的核苷酸序列。
31.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中每种mRNA包含5’非翻译区(UTR)。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述5’UTR包含SEQIDNO:12或SEQIDNO:133所示的核苷酸序列。
33.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中每种mRNA包括至少一种化学修饰。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述化学修饰选自由以下组成的组：假尿苷、N1-甲基假尿苷、2-硫代尿苷、4’-硫代尿苷、5-甲基胞嘧啶、2-硫代-1-甲基-1-脱氮-假尿苷、2-硫代-1-甲基-假尿苷、2-硫代-5-氮杂-尿苷、2-硫代-二氢假尿苷、2-硫代-二氢尿苷、2-硫代-假尿苷、4-甲氧基-2-硫代-假尿苷、4-甲氧基-假尿苷、4-硫代-1-甲基-假尿苷、4-硫代-假尿苷、5-氮杂-尿苷、二氢假尿苷、5-甲基尿苷、5-甲基尿苷、5-甲氧基尿苷和2’-O-甲基尿苷。
35.如权利要求1-32中任一项所述的方法，其中(i)每种mRNA中至少95％的尿苷是N1-甲基假尿苷；(ii)每种mRNA中至少99％的尿苷是N1-甲基假尿苷；或(iii)每种mRNA中100％的尿苷是N1-甲基假尿苷。
36.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述脂质纳米颗粒包含摩尔比为约20％-60％:5％-25％:25％-55％:0.5％-15％的可电离氨基脂质:磷脂:结构脂质:PEG修饰脂质。
37.如权利要求1-35中任一项所述的方法，其中所述脂质纳米颗粒包含摩尔比为约50％:约10％:约38.5％:约1.5％的可电离脂质:磷脂:甾醇:PEG修饰脂质。
38.如权利要求1-35中任一项所述的方法，其中所述脂质纳米颗粒包含摩尔比为50:38.5:10:1.5的可电离脂质:胆固醇:DSPC:PEG修饰脂质。
39.如权利要求36-38中任一项所述的方法，其中所述可电离脂质选自由以下组成的组：例如，2,2-二亚油基-4-二甲基氨基乙基-[1,3]-二氧戊环(DLin-KC2-DMA)、4-二甲基氨基丁酸二亚油基-甲酯(DLin-MC3-DMA)和9-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)十七烷二酸二((Z)-壬-2-烯-1-基)酯(L319)。
40.如权利要求36-39中任一项所述的方法，其中所述可电离脂质包括化合物X。
41.如权利要求1-35中任一项所述的方法，其中所述脂质纳米颗粒包含摩尔比为约20％-60％:5％-25％:25％-55％:0.5％-15％的化合物X:磷脂:胆固醇:PEG修饰脂质。
42.如权利要求41所述的方法，其中所述脂质纳米颗粒包含摩尔比为约50％:约10％:约38.5％:约1.5％的化合物X:磷脂:胆固醇:PEG修饰脂质。
43.如权利要求36-42中任一项所述的方法，其中所述PEG修饰脂质是PEG-DMG或化合物P-428。
44.如权利要求36-43中任一项所述的方法，其中所述脂质纳米颗粒包含植物甾醇或植物甾醇与胆固醇的组合。
45.如权利要求44所述的方法，其中所述植物甾醇选自由以下组成的组：β-谷甾醇、豆甾醇、β-谷甾烷醇、菜油甾醇、菜子甾醇以及它们的组合。
46.如权利要求44所述的方法，其中所述植物甾醇包括(i)谷甾醇或其盐或酯，或(ii)豆甾醇或其盐或酯。
47.如权利要求44所述的方法，其中所述植物甾醇是β-谷甾醇或其盐或酯。
48.如权利要求1-35中任一项所述的方法，其中所述脂质纳米颗粒包含(i)摩尔比为50:38.5:10:1.5的化合物X:胆固醇:磷脂:化合物P-428，或化合物X:胆固醇:DSPC:化合物P-428；或(ii)摩尔比为40:38.5:20:1.5的化合物X:胆固醇:磷脂:化合物P-428，或化合物X:胆固醇:DSPC:化合物P-428。
49.如权利要求44-47中任一项所述的方法，其中甾醇或其他结构脂质的mol％是18.5％植物甾醇，并且结构脂质的总mol％是38.5％。
50.如权利要求44-47中任一项所述的方法，其中甾醇或其他结构脂质的mol％是28.5％植物甾醇，并且结构脂质的总mol％是38.5％。
51.如权利要求1-35中任一项所述的方法，其中所述脂质纳米颗粒包含：
(i)约50mol％可电离脂质，其中所述可电离脂质是化合物X；
(ii)约10mol％磷脂，其中所述磷脂是DSPC；
(iii)约38.5mol％结构脂质，其中所述结构脂质选自β-谷甾醇和胆固醇；和
(iv)约1.5mol％PEG脂质，其中所述PEG脂质是PEG-DMG。
52.如权利要求1-35中任一项所述的方法，其中所述脂质纳米颗粒包含摩尔比为50:10:10:28.5:1.5的化合物X:DSPC:胆固醇:β-谷甾醇:PEG-DMG。
53.如前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法包括施用检查点抑制剂多肽，其中所述检查点抑制剂多肽抑制PD-1、PD-L1、CTLA-4或它们的组合。
54.如权利要求53所述的方法，其中所述检查点抑制剂多肽是抗体或编码所述抗体的mRNA。
55.如权利要求54所述的方法，其中所述抗体是抗CTLA-4抗体或其特异性地结合CTLA-4的抗原结合片段、抗PD-1抗体或其特异性地结合PD-1的抗原结合片段、抗PD-L1抗体或其特异性地结合PD-L1的抗原结合片段，以及它们的组合。
技术研发人员：J·弗雷德里克，S·古鲁穆尔蒂，A·米什拉，A·巴依，
申请(专利权)人：莫得纳特斯公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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