用于测定自闭症谱系病症风险的方法和系统技术方案

在某些实施方案中，本发明专利技术源自以下发现，即血液中代谢物水平的群体分布曲线的分析可用于帮助预测个体中自闭症谱系病症(ASD)的风险和/或区分ASD与非ASD发育迟缓(DD)。在某些方面，来自代谢物分布曲线中尾部效应存在、不存在和/或方向(上升或下降)的评估的信息被用于预测ASD的风险和/或区分ASD与DD。

【技术实现步骤摘要】
用于测定自闭症谱系病症风险的方法和系统本申请是申请日为2015年4月10日、专利技术名称为“用于测定自闭症谱系病症风险的方法和系统”的专利技术专利申请No.201580028014.7的分案申请。相关申请的交叉引用本申请要求2015年2月27日提交的美国专利申请号14/633,558的优先权；所述美国专利申请是于2014年9月22日提交的美国专利申请号14/493,141的部分继续申请，其要求2014年4月11日提交的美国临时专利申请No.61/978,773以及于2014年5月22日提交的美国临时专利申请号62/002,169的优先权；其中每一个的内容通过引用整体并入本文。专利
本专利技术总的来说涉及对于自闭症谱系病症(ASD)和其他病症的风险的预测。背景自闭症谱系病症(ASD)是普遍的发育病症，其特征在于互动社交相互作用缺乏，语言困难，以及重复行为和限制性兴趣，通常在生命的前3年期间表现。ASD的病因学知之甚少，但被认为是多因素的，遗传和环境因素都会导致该疾病的发展。数据显示，尽管父母开始怀疑他们的孩子患有ASD的平均年龄是20个月，但是诊断的中位年龄达到54个月。从临床角度来看，一个重要的挑战是尽可能早地确定儿童是否患有ASD，是否需要专家转诊到自闭症治疗计划中。概述ASD的诊断通常由发育儿科医生和其他专家在使用在DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders中阐述的标准仔细评估儿童之后作出。可靠的诊断通常需要由包括发育儿科医生、神经病学家、精神病学家、心理学家、言语和听力专家以及职业治疗师在内的多个专家对受试者进行认真评估。此外，ASD诊断的中位年龄为54个月，尽管父母怀疑ASD的平均年龄早至20个月这一事实。CDC(疾病控制中心)观察到最终确诊为ASD的儿童中只有18％是在36个月前确定的。遗憾的是，患有尚未诊断的ASD的幼儿错过了在儿童发育的重要窗口期间进行早期治疗干预的机会。需要有可靠地确定ASD风险的医学诊断测试，以特别地更早鉴定年幼儿童，此时治疗干预可能更加有效。本专利技术的实施方案源于以下发现：对群体内和群体之间分析物(诸如代谢物)测量值的分布曲线的分析提供了可用于建立或改进用于预测病症或病况诸如ASD的风险的分类器的信息。特别地，血液中代谢物水平的群体分布曲线的分析有助于预测受试者中自闭症谱系病症(ASD)的风险。例如，血液中代谢物水平的群体分布曲线的分析可用于区分受试者的自闭症谱系病症(ASD)与非ASD发育病症(诸如非因自闭症谱系病症引起的发育迟缓(DD))。区分两个组的生物标志物的统计分析通常假定两个群体的平均生物标志物水平不同，并且围绕该平均值的变化归因于由高斯分布最好表征的实验和/或群体变化。与此基线模型相反，本文观察到，对于一些分析物，ASD中或有时DD中的分布最好被表征为其本身由多个子分布组成，其中一个子分布与另一健康状态无法区分(例如，其中ASD和DD分布未分化)，另一子分布在少数受试者中远远偏离平均值，例如，对于该群体，呈现组合分布的“尾部”。这种洞察导致与基线明显不同的分析框架；已发现，对于某些分析物，通过例如建立不需要内在高斯分布模型的排序，基于群体分布的顶部或底部来定义阈值，可实现更好的结果。因此，代谢物在本文中被描述为表现出“尾部富集”或“尾部”效应，其中在该代谢物的代谢物水平的分布曲线的远端部分存在特定群体(例如，ASD或DD)的样品的富集。由评估代谢物分布曲线中尾部效应的存在、不存在和/或方向(上或下)得到的信息可用于预测ASD的风险。已发现，对于特定代谢物，代谢物水平对应于分布曲线的顶部或底部(例如，十分位)，即在分布曲线的“尾部”内(无论是在“右尾”还是“左尾”)，高度地提示ASD的存在或不存在。此外，发现当合并具有低程度重叠、共同信息的多种代谢物时，风险预测得到改善。例如，对于ASD的评估，有一些特定的代谢物组提供互补诊断/风险评估信息。也就是说，通过分析第一代谢物的水平无法鉴定的ASD阳性个体(例如，第一代谢物的鉴定尾部内的个体)与通过分析第二代谢物可鉴定的ASD阳性个体并不相同(或者可能存在低的，非零度的重叠)。不希望受特定理论的束缚，该发现可能反映了ASD本身的多面性质。因此，在某些实施方案中，风险评估方法包括鉴定受试者是否落入涉及多种代谢物的多重已鉴定的代谢物尾部的任一种中，例如，其中不同代谢物尾部的预测物是至少部分不相连的，例如，它们具有低的共同信息，因此引入具有低共同信息的多个代谢物时风险预测改善。分类器具有预先确定水平的可预测性，例如，以AUC的形式-即对于分类器，将假阳性率(1-特异性)相对于真阳性率(灵敏度)作图的ROC曲线下面积-其中向分类器中添加表现尾效应、具有低共同信息的代谢物时AUC增加。在一些实施方案中，本专利技术源自以下发现：血液中代谢物水平的某些阈值可用于帮助预测受试者中自闭症谱系病症(ASD)的风险。在某些方面，从代谢物分布曲线中尾部效应的存在、不存在和/或方向(上或下)的评估推导的代谢物的这些阈值被用于预测ASD的风险。在某些方面，这些阈值可处在群体中代谢物水平分布的上端或下端。已发现，对于特定代谢物，代谢物水平高于上阈值和/或低于下阈值高度提示ASD的存在或不存在。在一些实施方案中，这些代谢物的水平可用于将ASD与其它形式的发育延迟(例如，非因自闭症谱系病症引起的发育迟缓(DD))区分开。在一个方面，本专利技术涉及区分受试者的自闭症谱系病症(ASD)与非ASD发育延迟(DD)的方法，所述方法包括：(i)测量获自所述受试者的样品中多种代谢物中的第一代谢物的水平，先前已在具有ASD的第一受试者群体中和具有非-ASD发育延迟(DD)的第二受试者群体中表征了所述第一代谢物的群体分布，其中所述第一代谢物被预先测定为表现出ASD尾部效应和/或DD尾部效应，每个尾部效应包括在相应(ASD或DD)群体的成员中富集的相关右尾或左尾，其中第一代谢物表现出具有右尾的ASD尾部效应，当该样品中第一代谢物的水平高于定义在第一(ASD)群体成员中富集的右尾的预先确定上(最小)阈值时，该样品中第一代谢物的水平在ASD尾部内，而当第一代谢物表现出具有左尾的ASD尾部效应时，当该样品中第一代谢物的水平低于定义在第一(ASD)群体成员中富集的左尾的预先确定下(最大)阈值时，样品中第一代谢物的水平在ASD尾部之内，并且，在第一代谢物表现出具有右尾的DD尾部效应时，当样品中第一代谢物的水平高于定义在第二(DD)群体成员中富集的右尾的预先确定上(最小)阈值时，样品中第一代谢物的水平在DD尾部内，并且在第一代谢物表现出具有左尾的DD尾部效应时，当样品中第一代谢物的水平低于定义在第二(DD)群体成员中富集的左尾的预先确定下(最大)阈值时，样品中第一代谢物的水平在DD尾部内；(ii)测量来自该样品的多种代谢物中的至少一种另外的代谢物的水平，其中在第一群体和第二群体中事先表征了所述至少一种另外的代谢物中的每一种的群体分布，被预先确定为表现出ASD尾部本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种区分受试者中自闭症谱系病症(ASD)与非ASD发育迟缓(DD)的方法，所述方法包括：/n(i)测量从受试者获得的样品中多种代谢物的水平，/n其中所述多种代谢物包括选自以下的至少两种代谢物：黄嘌呤、γ-CEHC、羟基-百菌清、5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)、吲哚乙酸、硫酸对甲酚、1,5-脱水葡糖醇(5-AG)、3-(3-羟基苯基)丙酸、3-羧基-4-甲基-5-丙基-2-呋喃丙酸(CMPF)、3-吲哚氧基硫酸、4-乙基苯基硫酸、羟基异戊酰肉碱(C5)、异戊酰甘氨酸、乳酸、N1-甲基-2-吡啶酮-5-甲酰胺、泛酸(维生素B5)、苯基乙酰基谷氨酰胺、哌可酸、3-羟基马尿酸及其组合；/n(ii)计算样品中其水平等于或低于指示下述的预先确定阈值浓度的代谢物的数量：/n(a)如表9A中所定义的指示ASD(ASD左尾效应)，或/n(b)如表9B中所定义的指示DD(DD左尾效应)；和/或/n(iii)计算样品中其水平等于或高于指示下述的预先确定阈值浓度的代谢物的数量：/n(a)如表9A中所定义的指示ASD(ASD右尾效应)，或/n(b)如表9B中所定义的指示DD(DD右尾效应)；和/n(iv)基于在步骤(ii)和/或(iii)中获得的数目，确定受试者具有ASD或DD。/n...

【技术特征摘要】
20140411 US 61/978,773;20140522 US 62/002,169;20141.一种区分受试者中自闭症谱系病症(ASD)与非ASD发育迟缓(DD)的方法，所述方法包括：
(i)测量从受试者获得的样品中多种代谢物的水平，
其中所述多种代谢物包括选自以下的至少两种代谢物：黄嘌呤、γ-CEHC、羟基-百菌清、5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)、吲哚乙酸、硫酸对甲酚、1,5-脱水葡糖醇(5-AG)、3-(3-羟基苯基)丙酸、3-羧基-4-甲基-5-丙基-2-呋喃丙酸(CMPF)、3-吲哚氧基硫酸、4-乙基苯基硫酸、羟基异戊酰肉碱(C5)、异戊酰甘氨酸、乳酸、N1-甲基-2-吡啶酮-5-甲酰胺、泛酸(维生素B5)、苯基乙酰基谷氨酰胺、哌可酸、3-羟基马尿酸及其组合；
(ii)计算样品中其水平等于或低于指示下述的预先确定阈值浓度的代谢物的数量：
(a)如表9A中所定义的指示ASD(ASD左尾效应)，或
(b)如表9B中所定义的指示DD(DD左尾效应)；和/或
(iii)计算样品中其水平等于或高于指示下述的预先确定阈值浓度的代谢物的数量：
(a)如表9A中所定义的指示ASD(ASD右尾效应)，或
(b)如表9B中所定义的指示DD(DD右尾效应)；和
(iv)基于在步骤(ii)和/或(iii)中获得的数目，确定受试者具有ASD或DD。


2.权利要求1的方法，其中所述多种代谢物包括黄嘌呤和γ-CEHC。


3.权利要求1的方法，其中所述样品是血浆样品。


4.权利要求1的方法，其中通过质谱法测量所述代谢物水平。


5.权利要求1的方法，其中所述受试者年龄不超过约54个月。


6.权利要求1的方法，其中所述受试者年龄不超过约36个月。


7.一种用于确定受试者具有ASD或处于ASD的风险中的方法，所述方法包括：
(i)测量从所述受试者获得的样品中多种代谢物的水平，
其中所述多种代谢物包括选自以下的至少两种代谢物：黄嘌呤、γ-CEHC、羟基-百菌清、5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)、吲哚乙酸、硫酸对甲酚、1,5-脱水葡糖醇(5-AG)、3-羧基-4-甲基-5-丙基-2-呋喃丙酸(CMPF)、3-吲哚氧基硫酸、4-乙基苯基硫酸、羟基异戊酰肉碱(C5)、异戊酰甘氨酸、乳酸、N1-甲基-2-吡啶酮-5-甲酰胺、泛酸(维生素B...

【专利技术属性】
技术研发人员：U·盖根穆勒，D·达米安，M·帕库拉，M·A·德普里斯托，
申请(专利权)人：美国控股实验室公司，
类型：发明
国别省市：美国;US