化学化合物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的化合物，其中Ar

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】化学化合物
本专利技术涉及新化合物、所述化合物作为造血前列腺素D合酶(H-PGDS)抑制剂的用途、包含所述化合物的药物组合物和所述化合物在疗法中的用途，尤其是用于治疗指示使用H-PGDS抑制剂的病症如神经变性疾病和肌肉骨骼疾病，包括杜氏肌营养不良(其中PGD2被认为发挥病理学作用)、化合物在制备用于治疗指示使用H-PGDS抑制剂的病症的药物中的用途，且用于治疗或者预防人中的指示抑制H-PGDS的障碍的方法。
技术介绍
前列腺素D2(PGD2)是花生四烯酸代谢的产物，并且是肥大细胞通过多种机制和细胞激活途径(包括变应原介导的高亲和力IgE受体的交联)响应刺激而合成的主要前列腺素类介质(Lewis等人(1982)ProstaglandinD2generationafteractivationofratandhumanmastcellswithanti-IgE.J.Immunol.,129,1627-1631)。其他细胞如树突细胞，Th2细胞和上皮细胞也产生PGD2，但其水平低于肥大细胞。PGD2通过激活特异性G蛋白偶联受体DP1(Boie等人(19本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.根据式(I)的化合物/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181108 US 62/757,2051.根据式(I)的化合物



其中:
Ar1选自：苯基、苯并呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基和嘧啶基，其各自任选取代有1至4个独立选自以下的取代基：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-3烷基，
取代有1至4个独立选自以下的取代基的C1-3烷基：
-OH、氧代和氟，
-CN，
-OH，
环丙基，
C1-3烷氧基，和
取代有1至4个独立选自以下的取代基的C1-3烷氧基：
-OH、氧代和氟；
W选自：S和Se,
X选自：C和N；
Y选自：-C(O)-、-C(S)-、-C(Se)-、-S(O)-和-S(O2)-；
A选自：-C(O)-、-C(S)-、-C(Se)-和-S(O2)-；
R21选自：氢和-CH3；
R23和R24连接至相同或不同的碳原子且独立选自:
氢，
C1-5烷基，
取代有1至4个独立选自以下的取代基的C1-5烷基：-OH、氧代、-NH2和氟，或
R23和R24连接至相同碳且一起形成：环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，或
R23和R24连接至不同碳原子且一起形成：环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基；
R25选自：
氢，
C1-5烷基，
取代有1至4个独立选自以下的取代基的C1-5烷基：-OH、氧代、-NH2和氟，和
C1-5烷基芳基，和
取代有1至3个独立选自以下的取代基的C1-5烷基芳基
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-3烷基，
取代有1至4个独立选自以下的取代基的C1-3烷基：
-OH、氧代和氟，
-CN，
-OH，
环丙基，
C1-3烷氧基，和
取代有1至4个独立选自以下的取代基的C1-3烷氧基：-OH、氧代和氟；
R26选自：氢和-CH3；和
当X为N时R27不存在，或R27选自：氢和-CH3；
或其药学上可接受的盐。


2.权利要求1的化合物，其通过下式(II)表示:



其中:
Ar选自：苯基、苯并呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基和嘧啶基，其各自任选取代有1至4个独立选自以下的取代基：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-3烷基，
取代有1至4个独立选自以下的取代基的C1-3烷基：
-OH、氧代和氟，
-CN，
-OH，
环丙基，
C1-3烷氧基，和
取代有1至4个独立选自以下的取代基的C1-3烷氧基：
-OH、氧代和氟；
R11选自：氢和-CH3；
R12选自：O、S和Se；
R13和R14连接至相同或不同的碳原子且独立选自:
氢，
C1-5烷基，
取代有1至4个独立选自以下的取代基的C1-5烷基：-OH、氧代、-NH2和氟，或
R13和R14连接至相同碳且一起形成：环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，或
R13和R14连接至不同碳原子且一起形成：环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基；且
R15选自：
氢，
C1-5烷基，
取代有1至4个独立选自以下的取代基的C1-5烷基：-OH、氧代、-NH2和氟，和
C1-5烷基芳基，和
取代有1至3个独立选自以下的取代基的C1-5烷基苯基：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-3烷基，
取代有1至4个独立选自以下的取代基的C1-3烷基：
-OH、氧代和氟，
-CN，
-OH，
环丙基，
C1-3烷氧基，和
取代有1至4个独立选自以下的取代基的C1-3烷氧基：-OH、氧代和氟；
或其药学上可接受的盐。


3.权利要求1或2的化合物，其通过下式(III)表示:



其中:
R选自：氟、氯、溴、碘、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH2CF3、-CH2CFH2、-CH2CF2H、-CN、-OH、环丙基和-OCH3；
R1选自：氢和-CH3；
R2选自：O、S和Se；
R3和R4连接至相同或不同的碳原子且独立选自：氢、-CH3和-CH2CH3，或
R3和R4连接至相同碳且一起形成：环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基，或
R3和R4连接至不同碳原子且一起形成：环戊基或四氢呋喃基；
R5选自：氢、-CH3、-CH2C(O)NH2和-CH2-苯基-O-CH3；且
Z为0至3的整数；
或其药学上可接受的盐。


4.权利要求1至3任一项的化合物，其通过下式(IV)表示



其中:
R独立地选自：氟、氯、溴和碘；
R1选自：氢和-CH3；
R2为O；
R3和R4连接至相同或不同的碳原子且独立选自：氢、-CH3和-CH2CH3；
R5选自：氢和-CH3；且
Z为0至3的整数；
或其药学上可接受的盐。


5.权利要求1至4任一项的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
(S)-2-(苯并呋喃-7-基)-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)噻唑-5-甲酰胺；
外消旋2-(3-氯苯基)-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)噻唑-5-甲酰胺；
(S)-2-(3-氯苯基)-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)噻唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)-2-(间甲苯基)噻唑-5-甲酰胺；
(S)-2-(3-氯-5-氟苯基)-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)噻唑-5-甲酰胺；
(S)-2-(5-氯-2-氟苯基)-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)噻唑-5-甲酰胺；
(S)-2-(3-氯-2-氟苯基)-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)噻唑-5-甲酰胺；
(S)-2-(3,5-二氯苯基)-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)噻唑-5-甲酰胺；
(S)-2-(3-(二氟甲基)苯基)-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-氯-5-氟苯基)-N-((3S,4R)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)噻唑-5-甲酰胺；
(S)-2-(3-(二氟甲基)-5-氟苯基)-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(二氟甲基)-5-氟苯基)-N-((3S,4R)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)噻唑-5-甲酰胺；
外消旋2-(3-氯-5-氟苯基)-N-(5,5-二甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)噻唑-5-甲酰胺；
(R)-2-(3-氯-5-氟苯基)-N-(5,5-二甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)噻唑-5-甲酰胺；
(S)-2-(3-氯-5-氟苯基)-N-(5,5-二甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)噻唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)噻唑-5-甲酰胺；
外消旋2-(3-(二氟甲基)-5-氟苯基)-N-(5,5-二甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)噻唑-5-甲酰胺；
(S)-2-(3-氯-5-氟苯基)-N-(4,4-二甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)噻唑-5-甲酰胺；
外消旋2-(3-氯-5-氟苯基)-N-(5-氧代-4-氮杂螺[2.4]庚-6-基)噻唑-5-甲酰胺；
(S)-2-(3-氯-5-氟苯基)-N-(5-氧代-4-氮杂螺[2.4]庚-6-基)噻唑-5-甲酰胺；
(R)-2-(3-氯-5-氟苯基)-N-(5-氧代-4-氮杂螺[2.4]庚-6-基)噻唑-5-甲酰胺；
外消旋2-(3-氯-5-氟苯基)-N-(4,4-二乙基-2-氧代吡咯烷-3-基)噻唑-5-甲酰胺；
(R)-2-(3-氯-5-氟苯基)-N-(4,4-二乙基-2-氧代吡咯烷-3-基)噻唑-5-甲酰胺；
(S)-2-(3-氯-5-氟苯基)-N-(4,4-二乙基-2-氧代吡咯烷-3-基)噻唑-5-甲酰胺；
(R)-2-(3-氯-5-氟苯基)-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)噻唑-5-甲酰胺；
外消旋2-(3-氯-5-氟苯基)-N-(6-氧代-5-氮杂螺[3.4]辛-7-基)噻唑-5-甲酰胺；
(R)-2-(3-氯-5-氟苯基)-N-(6-氧代-5-氮杂螺[3.4]辛-7-基)噻唑-5-甲酰胺；
(S)-2-(3-氯-5-氟苯基)-N-(6-氧代-5-氮杂螺[3.4]辛-7-基)噻唑-5-甲酰胺；
(S)-2-(3-氯苯基)-4-甲基-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)噻唑-5-甲酰胺；
(S)-2-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)噻唑-5-甲酰胺；
(S)-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)噻唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)-2-苯基噻唑-5-甲酰胺；
外消旋2-(3-氯-5-氟苯基)-N-((3R,4S,5S)-4,5-二甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)噻唑-5-甲酰胺，和2-(3-氯-5-氟苯基)-N-((3S,4R,5R)-4,5-二甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-氯-5-氟苯基)-N-((3R,4S,5S)-4,5-二甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-氯-5-氟苯基)-N-((3S,4R,5R)-4,5-二甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)噻唑-5-甲酰胺；
(S)-2-(3-溴苯基)-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)噻唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)-2-(吡啶-4-基)噻唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)-2-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)-2-(吡啶-3-基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-氯-5-氟苯基)-N-((3R,5S)-5-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)噻唑-5-甲酰胺；
(S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)噻唑-5-甲酰胺；
(S)-2-(3-氰基苯基)-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)噻唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)-2-(对甲苯基)噻唑-5-甲酰胺；
(S)-2-(3-氟苯基)-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)噻唑-5-甲酰胺；
(S)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)噻唑-5-甲酰胺；
(S)-2-(4-甲基吡啶-2-基)-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)噻唑-5-甲酰胺；
(S)-2-(3-(二氟甲基)-5-甲基苯基)-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)噻唑-5-甲酰胺；
外消旋2-(3-氯-5-氟苯基)-N-((3R,3aS,6aR)-2-氧代八氢环戊二烯并[b]吡咯-3-基)噻唑-5-甲酰胺和2-(3-氯-5-氟苯基)-N-((3S,3aR,6aS)-2-氧代八氢环戊二烯并[b]吡咯-3-基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-氯-5-氟苯基)-N-((3R,3aS,6aR)-2-氧代八氢环戊二烯并[b]吡咯-3-基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-氯-5-氟苯基)-N-((3S,3aR,6...

【专利技术属性】
技术研发人员：R卡迪拉，DN迪顿，AL拉金，C舒尔特，TL小斯马利，
申请(专利权)人：葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB