纳秒脉冲突发的兆赫压缩制造技术

用于处理生物组织以使用在亚微秒范围内的在极低电场强度(例如，小于1kV/cm)但高(例如，兆赫)频率下的脉冲电场诱发一种或多种期望的生物和/或生理效应的方法和设备(系统、装置等)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】纳秒脉冲突发的兆赫压缩相关申请的交叉引用本专利要求于2018年11月8日提交的题为“纳秒脉冲突发的兆赫压缩(MEGAHERTZCOMPRESSIONOFNANOSECONDPULSEBURSTS)”的美国临时专利申请第62/757,739号的优先权，所述美国临时专利申请通过引用以其整体并入本文。通过引用并入本说明书中提到的所有出版物和专利申请都通过引用以其整体并入本文，其程度就如同明确且单独地指明了每个单独的出版物或专利申请通过引用并入。关于联邦资助研究的声明本专利技术是根据美国国立卫生研究院(NationalInstitutesofHealth，NIH/NIHLBI)授予的授权号R01HL128381和空军科学研究处(AirForceOfficeofScientificResearch，AFOSR)的授权号FA9550-15-1-0517在政府支持下完成的。政府享有本专利技术的某些权利。
本文描述的设备和方法涉及用于施加在低电压(例如，<20V)和高频率(例如，兆赫)在的纳秒电脉冲串的生物处理设备和方法。
技术介绍
使用纳秒范围内的脉冲的电处理在医学、研究和生物技术中具有许多应用。所述应用包含例如，细胞和组织的电刺激和激活、细胞分化和死亡的诱导、肿瘤和组织消融、除颤等。通常，使用纳秒范围内的电脉冲的处理使用高压以超过期望生物效应的局部电场阈值。例如，根据期望的生物效应，单个纳秒脉冲的阈值对于单个脉冲可以近似若干kV/cm，对于较短的脉冲阈值可以更大。例如，2.5kV/cm是用于通过200纳秒脉冲激活心肌细胞的典型阈值；1.8kV/cm是用于以300纳秒脉冲诱导HEK293细胞中的钙瞬变的典型阈值；6kV/cm和1kV/cm是用于分别通过60纳秒脉冲和600纳秒脉冲使CHO细胞透化的典型阈值。此外，以1Hz-1kHz的重复率递送多个纳秒电脉冲通常通过以加法的方式增加效应，但不会减少阈值电场或者最多使阈值的适度降低(例如，2-3倍)。期望提供电脉冲以使用在低电压下的纳秒脉冲来实现期望的生物效应，这可以允许更安全且成本更低的处理。
技术实现思路
传统上，亚微秒电疗法被认为需要通常为1到50kV/cm以上的高电场，以引发生物效应。如本文所述，专利技术人已经发现，当使用显著较低的电场将脉冲压缩到高速率突发(例如，高达若干MHz)中时，可以通过进行时间求和来克服此要求。使用强纳秒脉冲电场(nsPEF)的此技术可以用于细胞激活、纳米电穿孔和电激发细胞，所述细胞具体地包含神经，如心室心肌细胞和周围神经纤维，以用于膜电穿孔和/或用于杀死细胞。亚微秒电突发(100-1000个脉冲)的兆赫压缩使得能够以显著较低的能量密度(例如，介于约0.01-0.15kV/cm之间)激发，和/或可以允许以比先前的能量密度较低的能量密度(例如，介于约0.4-0.6kV/cm之间)进行的电穿孔。在一些变型中，由于激发阈值和电穿孔阈值的分离，可以执行多个激发循环而不会使膜破损。能量的这些亚微秒突发的效率可以例如通过增加脉冲持续时间或重复率而随着占空比的增加而增加，和/或可以通过增加“接通”总时间，例如通过增加脉冲持续时间或脉冲数而增加。在一些变型中，电能的亚微秒突发的效率可以与幅度和持续时间大约等于突发的时间-平均幅度和持续时间的单个“长”脉冲的效率匹配。高频率(例如，5kHz或更高、10kHz或更高、100kHz或更高、200kHz或更高、500kHz或更高、1MHz或更高等)和具有亚微秒电突发的低电场的使用因此可以提供用于降低激发阈值和/或促进电穿孔的有效方式。因此，本文描述了可以使用亚微秒范围内的脉冲电场以极低的电场值(例如，靶组织处小于1kV/cm)但很高(例如，兆赫)的频率诱发一种或多种期望生物和/或生理效应的方法和设备(例如，系统、装置等)。例如，本文描述了用于处理生物组织的靶区域以诱发生物效应的方法，所述方法包括：使亚微秒脉冲电场穿过生物组织，其中生物组织的靶区域处的脉冲电场的幅度小于1kV/cm，并且脉冲电场以等于或大于0.1兆赫(例如，0.2MHz或更大、0.5MHz或更大、1MHz或更大等)进行脉冲。亚微秒脉冲电场可以包括纳秒范围内(例如，1000纳秒或更小)的脉冲。生物效应可以是以下之一：电刺激(例如，诱发动作电位、激活电压敏感性离子通道、引起带电离子中的流入，使一个或多个细胞去极化等)、穿孔、诱发免疫应答、使材料传输通过细胞等。任何适当的生物组织可以是靶向性的，包含以下中的任何一个或多个：皮肤、肝、肾、神经元、脑、脊柱、肺、肌肉、脂肪、呼吸道、胃肠道、膀胱和生殖系统。具体地，组织可以是疾病组织，包含但不限于癌症。本文还描述了用于处理生物组织的设备(例如，系统)，所述设备被配置成执行本文所述方法中的任何方法。例如，系统可以包含：控制器；施加器，所述施加器包括适于放置在生物组织附近的一组电极；以及一个或多个脉冲发生器，其中每个脉冲发生器被配置成产生亚微秒脉冲(例如，持续时间为1000纳秒或更小)；其中所述控制器被配置成施加频率大于0.1兆赫(例如，0.2MHz或更大、0.5MHz或更大、1MHz或更大等)的亚微秒脉冲串。系统可以被配置成产生小于1kV/cm(例如，介于0.01与0.15kV/cm之间)或小于0.6kV/cm的电场强度。施加器施加的电压的幅度可以等于或小于20V。所述控制器被配置成协调所述多个脉冲发生器以将来自所述多个脉冲发生器中的每个脉冲发生器的纳秒脉冲组合。例如，用于处理生物组织的系统可以包含：多个脉冲发生器；以及控制器，所述控制器包括一个或多个处理器，所述控制器包含存储使所述一个或多个处理器执行用于以下的操作的指令的机器可读有形介质：使纳秒脉冲电场穿过生物组织，其中脉冲电场的幅度小于1kV/cm，其中脉冲电场以等于或大于0.1兆赫(例如，0.2MHz或更大、0.5MHz或更大、1MHz或更大等)进行脉冲。本文还描述了在组织的靶区域中诱发生物效应的方法，其中同时驱动多个空间上分开的脉冲电能来源以将脉冲(例如，亚微秒脉冲)的电能施加到组织。例如，用于处理生物组织以诱发生物效应的方法可以包含：将第一纳秒脉冲电场递送到靶区域，其中所述第一纳秒脉冲电场的每个脉冲的持续时间等于或小于1微秒；与所述第一纳秒脉冲电场同时，将第二纳秒脉冲电递送到靶区域，其中所述第二纳秒脉冲电场的每个脉冲的持续时间等于或小于1微秒；以及在靶区域中形成经过求和的脉冲电场，经过求和的脉冲电场包括第一纳秒脉冲电场和第二纳秒脉冲电场的叠加，并且所述经过求和的脉冲电场的幅度小于1kV/cm，其中经过求和的脉冲电场包括脉冲频率等于或大于0.1兆赫(例如，0.2MHz或更大、0.5MHz或更大、1MHz或更大等)的脉冲。本文还描述了脉冲发生器的操作方法。在一些实施例中，所述方法包括产生高频率亚微秒脉冲电场，其中所述高频率亚微秒脉冲电场的场强小于1kV/cm，频率为0.1兆赫或更大(例如，0.2MHz或更大、0.5MHz或更大、1MHz或更大等)，并且其中每个脉冲的持续本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于递送电脉冲的系统，所述系统包括：/n控制器；/n施加器，所述施加器包括适于放置在细胞或生物组织附近的多个电极；以及/n一个或多个脉冲发生器，其中所述一个或多个脉冲发生器各自被配置成产生持续时间小于1000纳秒的亚微秒脉冲；/n其中所述控制器被配置成从所述施加器施加频率等于或大于0.1兆赫(MHz)的亚微秒脉冲串。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181108 US 62/757,7391.一种用于递送电脉冲的系统，所述系统包括：
控制器；
施加器，所述施加器包括适于放置在细胞或生物组织附近的多个电极；以及
一个或多个脉冲发生器，其中所述一个或多个脉冲发生器各自被配置成产生持续时间小于1000纳秒的亚微秒脉冲；
其中所述控制器被配置成从所述施加器施加频率等于或大于0.1兆赫(MHz)的亚微秒脉冲串。


2.根据权利要求1所述的系统，其中所述控制器被配置成施加等于或大于1MHz的所述亚微秒脉冲串。


3.根据权利要求1或2所述的系统，其中其中所述亚微秒脉冲串的场强小于1kV/cm。


4.根据权利要求1到3中任一项所述的系统，其中所述控制器被配置成施加所述亚微秒脉冲串，其中所述亚微秒脉冲串的电场强度为800V/cm或更小。


5.根据权利要求1到4中任一项所述的系统，进一步地其中所述一个或多个脉冲发生器包括多个脉冲发生器，进一步地其中所述控制器被配置成协调所述多个脉冲发生器以组合来自所述多个脉冲发生器中的每个脉冲发生器的亚微秒脉冲以形成所述亚微秒脉冲串。


6.根据权利要求1到5中任一项所述的系统，其中所述控制器被配置成控制所述一个或多个脉冲发生器，使得所述亚微秒脉冲串中的所述亚微秒脉冲的电压幅度等于或小于20V。


7.根据权利要求1到6中任一项所述的系统，其中所述控制器被配置成接收用于设定或选择所述亚微秒脉冲串的所述频率的一个或多个用户输入。


8.根据权利要求1到7中任一项所述的系统，其中所述控制器被配置成接收用于设定或选择所述亚微秒脉冲串中的所述亚微秒脉冲的电压幅度的一个或多个用户输入。


9.根据权利要求1到8中任一项所述的系统，其中所述控制器被配置成接收用于选择所述亚微秒脉冲串中的所述亚微秒脉冲的持续时间的一个或多个用户输入。


10.根据权利要求1到9中任一项所述的系统，其中所述多个电极包括针电极。


11.根据权利要求1到10中任一项所述的系统，其中所述施加器被配置为手持式施加器。


12.根据权利要求1到11中任一项所述的系统，其中所述一个或多个脉冲发生器被配置成产生持续时间介于1纳秒与900纳秒之间的亚微秒脉冲。


13.一种用于处理生物组织的系统，所述系统包括：
多个脉冲发生器；以及
控制器，所述控制器包括一个或多个处理器，所述控制器包含存储使所述一个或多个处理器执行用于以下的操作的指令集的机器可读有形介质：
将高频率亚微秒脉冲电场递送到所述生物组织，其中所述脉冲电场的场强小于1kV/cm，其中所述脉冲电场以0.1MHz或更大进行脉冲，进一步地其中所述脉冲电场的每个脉冲的持续时间小于1000纳秒。


14.一种用于处理生物组织的系统，所述系统包括：
多个脉冲发生器；以及
控制器，所述控制器包括一个或多个处理器，所述控制器包含存储使所述一个或多个处理器执行用于以下的操作的指令集的机器可读有形介质：
将第一亚微秒脉冲电场递送到所述生物组织，其中所述第一亚微秒脉冲电场的每个脉冲的持续时间小于1000纳秒；
与递送所述第一亚微秒脉冲电场同时，将第二亚微秒脉冲电场递送到所述生物组织，其中所述第二亚微秒脉冲电场的每个脉冲的持续时间小于1000纳秒；以及
对所述生物组织中的靶区域处的所述第一脉冲电场和所述第二脉冲电场求和以递送包括所述第一亚微秒脉冲电场和所述第二亚微秒脉冲电场的叠加的高频率亚微秒脉冲电场，所述高频率亚微秒脉冲电场的场强小于1kV/cm并且频率为0.1MHz或更大，其中所述高频率亚微秒脉冲电场的每个脉冲的持续时间小于1000纳秒。


15.根据权利要求13或14所述的系统，其中所述指令集被进一步配置成使所述一个或多个处理器递送所述高频率亚微秒脉冲...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·G·帕霍莫夫，肖舒，O·N·帕霍尔莫瓦，M·卡肖拉，
申请(专利权)人：弗吉尼亚州研究基金会，
类型：发明
国别省市：美国;US