通过两极纳秒脉冲的干扰进行的靶向远程电刺激制造技术

提供了通过叠加两个生物无效的两极纳秒电脉冲来生成生物有效的单极纳秒电脉冲的方法和相关方面，如电穿孔和/或这些方法用于无创地将电刺激(ES)选择性靶向到深部组织和器官的治疗性应用。

Targeted long-range electrical stimulation by interference of bipolar nanosecond pulses

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过两极纳秒脉冲的干扰进行的靶向远程电刺激政府支持本专利技术根据由国立卫生研究院授予的FA9550-15-1-0517Eb016912和由空军科学研究局授予的FA9550-15-1-0517在政府支持下进行。政府具有本专利技术中的某些权利。
本申请要求2017年8月16日提交的美国临时专利申请第62/546,229号的权益并依赖于其提交日期，其全部内容通过引用并入。
技术介绍
电刺激(ES)用于在各种应用中操纵生物功能。然而，本领域中仍然需要例如无创地将ES选择性靶向到深部组织和器官。
技术实现思路
在一方面，本公开提供了一种生成生物有效的单极纳秒电脉冲的方法。所述方法包括叠加由第一对电极生成的第一生物无效的两极纳秒电脉冲和由第二对电极生成的第二生物无效的两极纳秒电脉冲，以在远离所述第一对和第二对电极的位置处产生生物有效的单极纳秒电脉冲。与在叠加步骤不存在的情况下生成的第一或第二生物无效的两极纳秒电脉冲相比，生物有效的单极纳秒电脉冲具有增强的刺激效率。在叠加步骤不存在的情况下生成的第一或第二生物无效的两极纳秒电脉冲诱导由第一或第二生物无效的两极纳秒电脉冲的第二相产生的抵消作用，从而抵消或减少第一或第二生物无效的两极纳秒电脉冲的第一相的刺激作用。此外，生物有效的单极纳秒电脉冲的增强的刺激效率由抵消或减少抵消作用产生。在一些实施例中，第一对和第二对电极各自连接到独立的纳秒电脉冲递送通道。在某些实施例中，第一对和第二对电极各自以线性阵列对齐。在一些实施例中，单极纳秒电脉冲无创地递送到受试者。任选地，单极纳秒电脉冲无创地递送到受试者中的局部细胞、组织或器官。在某些实施例中，单极纳秒电脉冲无创地递送到受试者中的局部细胞、组织或器官。在一些实施例中，所述组织是深部组织。在其他实施例中，单极纳秒电脉冲通常体外或离体递送到样品。任选地，所述样品含有细胞。在一些实施例中，生物有效的单极纳秒电脉冲的增强的刺激效率与抵消作用的抵消或减少程度成正比。在某些实施例中，第一和/或第二生物无效的两极纳秒电脉冲是两相的或三相的。在一些实施例中，第一和/或第二生物无效的两极纳秒电脉冲具有至少第一相和第二相，并且第一相的振幅为100/70/40％。另一方面涉及一种用于实施本文所述的方法的设备。又一方面涉及这种设备用于治疗需要电穿孔的受试者的用途。在某些实施例中，所述设备用于治疗性应用，包括但不限于疼痛控制、神经或肌肉激活、免疫或内分泌细胞的活化、靶向肿瘤消融、精神病症的治疗或帕金森氏病的治疗。所述设备还可以用于非治疗性应用，包括例如电穿孔。附图说明并入本说明书且构成其一部分的附图示出某些实施例，并连同书面描述一起用于解释本文公开的组成和方法的某些原理。图1示出通过两极和单极nsEP进行的Ca2+活化。顶部：根据一个实施例的刺激形状和振幅。底部：CHO细胞中的峰Ca2+应答(平均值±s.e.，n＝20-28)。图2示出根据一个实施例通过叠加相控两极刺激的远程ES的概念。左侧：A-AI和8-8′是两对接地隔离刺激电极。虚线近似向其递送刺激的体积，在C-c～区域中具有重叠。右侧：施加在A-AI与8-8′之间的阻尼正弦波在C-C′区域中叠加为单极脉冲。图3示出例示根据一个实施例的CANCAN概念的示意图。顶部：A-A′和B-B′是独立的两对nsEP递送电极。虚线表示从每对电极向其递送电场的区域，其在C-C′区域中重叠并彼此抵消。底部：每对电极递送阻尼正弦波(DSW)，其本身是生物无效的。当来自B-B′的DSW相移时，两个DSW在C-C′区域中叠加为生物有效的单极脉冲。在这一区域中，存在“抵消作用的抵消”或CANCAN。图4示出根据一个实施例的用于CANCAN实验的电极的示例性模型。图5示出根据一个实施例的示例性电场放射量测定和抵消效率。图6示出根据一个实施例两极和单极nsEP的叠加远程产生CANCAN。A)示出从4电极线性阵列中的每对电极递送的nsEP的示意图。通道1电极(1和2)递送两相nsEP(bi-AB)，并且通道2电极(3和4)递送单相脉冲(uni-C)。uni-C的振幅与bi-AB的第二相的振幅相同，并且为第一相(设定为100％)的50％。当uni-C相移并且与bi-AB递送同步时，被认为是“CANCAN”暴露。替代性地，当两个nsEP分开10-ms递送时，认为暴露是“异步的”。绿色箭头指示进行测量的区域。B)代表性的明视场图像(BF，顶部图)或荧光图像(YP，底部图)，其涵盖针对每种暴露条件的中间一对电极(2和3)。比例尺＝500μm。在每个图像中，左圆圈和右圆圈分别对应于电极2和3的痕迹。沿电极(白色虚线)之间的X轴画的感兴趣的16个区域内定量YP摄取，并且作为uni-A期间的局部电场的函数绘制(C)。图(D)示出作为电极2与3之间的距离的函数的“CANCAN”暴露与“异步”暴露的比率。平均值±S.E.，n＝5。图7示出根据一个实施例多相nsEP的示例性同步改善了CANCAN作用。A)通道1电极(2和3)递送三相两极nsEP(bi-ABC)并且通道2电极(3和4)递送两相nsEP(bi-DE)。在每组实验中，将第二相和第三相的振幅(分别为B/D和C/E)分别调整为第一相(设定为100％)的50％和25％(图B和图C)、70％和25％(图D和图E)或者70％和40％(图F和图G)。沿电极2与3(图A中的绿色箭头)之间的X轴定量YP摄取，并且作为uni-A期间的局部电场的函数绘制(图B、D和F)。在图C、E和G中，作为电极之间的距离的函数绘制“CANCAN”与“异步”暴露的比率。平均值±S.E.，n＝5-8。具体实施方式本公开涉及在不插入电极的情况下将电刺激(ES)选择性靶向到深部组织和器官的方法和相关方面，其例如通过纳秒持续时间的两极刺激的局部叠加完成。这一范式增加利用无创ES的治疗性和诊断性治疗的穿透深度、选择性和精度。ES方法的示例性应用的范围是从精神病症、帕金森氏病和疼痛控制到靶向深部肿瘤消融等。电刺激(ES)广泛用于操纵生物功能。ES的作用是各种各样的，并且包括神经和肌肉兴奋、免疫和内分泌细胞的活化、细胞分化、电穿孔等。ES具有良好建立的临床应用，包括心脏起搏、除颤、肌肉训练和康复、疼痛控制、帕金森氏病症状减轻、神经肌肉和精神病症的诊断和治疗。之前，将ES精确靶向到大脑或身体内的特定区域的唯一方式是通过用插入或植入的电极进行直接刺激。与电极放置相关联的组织损伤、疼痛、出血风险、感染和炎症限制了这一技术用于患者检查、疾病诊断学和不适合植入手术的治疗。本公开提供了一种能够进行深部靶标的选择性、无创性、局部ES的范式。在某些实施例中，本公开涉及纳秒电脉冲(nsEP)在刺激极性反转之后抵消其刺激作用的独特特性的用途。在一些实施例中，两极nsEP的第二相抵消第一相的刺激作用，因此整个两极刺激变得比其一半更弱(图1)。反过来，将两个两极刺激叠加为单极刺激抵消了抵消作用(CANCAN)并且恢复了刺激效率。图2中的实例示出了两本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种生成生物有效的单极纳秒电脉冲的方法，所述方法包括叠加由第一对电极生成的第一生物无效的两极纳秒电脉冲和由第二对电极生成的第二生物无效的两极纳秒电脉冲，以在远离所述第一对和第二对电极的位置处产生生物有效的单极纳秒电脉冲。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170816 US 62/546,2291.一种生成生物有效的单极纳秒电脉冲的方法，所述方法包括叠加由第一对电极生成的第一生物无效的两极纳秒电脉冲和由第二对电极生成的第二生物无效的两极纳秒电脉冲，以在远离所述第一对和第二对电极的位置处产生生物有效的单极纳秒电脉冲。


2.根据权利要求1所述的方法，其中与在所述叠加步骤不存在的情况下生成的所述第一或第二生物无效的两极纳秒电脉冲相比，所述生物有效的单极纳秒电脉冲具有增强的刺激效率，
其中在所述叠加步骤不存在的情况下生成的所述第一或第二生物无效的两极纳秒电脉冲诱导由所述第一或第二生物无效的两极纳秒电脉冲的第二相产生的抵消作用，从而抵消或减少所述第一或第二生物无效的两极纳秒电脉冲的第一相的刺激作用，并且
其中所述生物有效的单极纳秒电脉冲的所述增强的刺激效率由抵消或减少所述抵消作用产生。


3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述第一对和第二对电极各自连接到独立的纳秒电脉冲递送通道。


4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述第一对和第二对电极各自以线性阵列对齐。


5.根据前述权...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·G·帕霍莫夫，O·N·帕霍莫夫，肖舒，
申请(专利权)人：弗吉尼亚州研究基金会，
类型：发明
国别省市：美国;US