caspase抑制剂及其应用制造技术

本发明专利技术涉及酶抑制剂技术领域，具体而言，涉及caspase抑制剂及其应用。caspase抑制剂为下述结构式所示化合物或其同分异构体，

【技术实现步骤摘要】
caspase抑制剂及其应用
本专利技术涉及酶抑制剂
，具体而言，涉及caspase抑制剂及其应用。
技术介绍
目前细胞凋亡、细胞焦亡以及细胞坏死被认为是细胞死亡的三大途径。而caspase是介导这些细胞死亡途径的关键蛋白。Caspase全称为含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶，合成后以无活性的酶原形式存在，当受到激活后获得酶活性并行使功能。根据其功能，caspase主要被分为两类，一类是炎性caspase，能够切割炎性因子前体诱发炎症应答，另外也能够介导细胞焦亡的发生，因此炎性caspase也被称为焦亡性caspase；另一类是凋亡性caspase，主要在凋亡通路中发挥作用。值得注意的是，当caspase-8活性受到抑制时，细胞凋亡可能会转向细胞坏死的发生。细胞死亡不仅是细胞生命活动周期的重要事件，而且与血液系统疾病、内分泌系统疾病、心血管疾病、胃肠道疾病、肝脏疾病、呼吸系统疾病、神经系统疾病、自身性免疫疾病以及泌尿系统疾病等多种临床疾病密切相关。例如新型冠状病毒感染人体后时，可导致呼吸系统的肺部严重受损，并且会引起其他多器官功能衰竭，尤其是重症、危重症的患者，发生率更高。目前临床治疗尚无特效药。因此，针对细胞死亡的新型药物对于多种临床疾病的预防和治疗具有重大意义。最新研究表明，新型冠状病毒感染后激活caspase-8，并进而引起细胞死亡和炎症应答(Lietal.2020)。现有的Caspase抑制剂根据设计原理可分为肽类抑制剂和非肽类抑制剂。其中，肽类抑制剂由caspase切割底物蛋白识别位点的氨基酸序列特征设计而来，例如广谱性caspase抑制剂Z-VAD-FMK，caspase-8特异性抑制剂Z-IETD-FMK和caspase-9特异性抑制剂Z-LEHD-FMK等。但是现有市面可售卖的caspase抑制剂种类少，因此，需要提供更多的抑制效果优异的caspase抑制剂。鉴于此，特提出本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供caspase抑制剂及其应用。本专利技术实施例提供一种新的caspase抑制剂，其能够广谱抑制各种caspase，且抑制效果优异，扩大了caspase抑制剂的种类。本专利技术是这样实现的：第一方面，本专利技术提供一种caspase抑制剂，其为下述结构式所示化合物或其同分异构体，其中，R1和R2分别独立地选自氢和未取代烷基，R3为卤素，R4为苄氧羰基或者乙酰基。在可选的实施方式中，R1和R2分别独立地选自氢和C1-C8未取代烷基；优选地，R1和R2分别独立地选自氢和C1-C8未取代直链烷基。在可选的实施方式中，R1和R2分别甲基。在可选的实施方式中，R3为F，优选地，R4为苄氧羰基。在可选的实施方式中，其为下述结构式所示化合物：第二方面，本专利技术提供前述实施方式任一项所述的caspase抑制剂在制备治疗器官损伤、衰竭或坏死的药物中的应用。在可选的实施方式中，所述药物为抑制caspase下游底物蛋白切割的药物；优选地，所述药物为抑制caspase的下游生物学效应的药物；优选地，所述药物为抑制活性caspase在分子水平产生直接的相互作用的药物。第三方面，本专利技术提供前述实施方式任一项所述的caspase抑制剂在制备抗病毒药物中的应用。在可选的实施方式中，所述病毒包括RVFV和H1N1。第四方面，本专利技术提供前述实施方式任一项所述的caspase抑制剂在制备抗细胞死亡的抑制剂中的应用。本专利技术具有以下有益效果：本专利技术提供一种新的caspase抑制剂，该抑制剂能够有效抑制caspase对下游底物蛋白DRP1的切割，能够广谱性的抑制多个caspase的活性而抑制细胞死亡，且其抑制效果优异，扩大了caspase抑制剂的种类。附图说明为了更清楚地说明本专利技术实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本专利技术的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。图1为本专利技术实验例1提供的检测结果图；图2为本专利技术实验例2提供的检测结果图；图3为本专利技术实验例3提供的caspase底物蛋白DRP18种异构体的蛋白序列比对图；图4为本专利技术实验例4提供的RVFV病毒感染条件下，DRP18种异构体的切割情况结果图。具体实施方式为使本专利技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。本专利技术实施例提供一种caspase抑制剂，其为下述结构式所示化合物或其同分异构体，其中，R1和R2分别独立地选自氢和未取代烷基，R3为卤素，R4为苄氧羰基或者乙酰基。具体地，R1和R2分别独立地选自氢和C1-C8未取代烷基；优选地，R1和R2分别独立地选自氢和C1-C8未取代直链烷基，例如R1和R2分别甲基。可以理解的是，R1和R2也可以相同基团，也可以是不同基团，但是均选自乙基、丙基、正丁基、正戊基以及正己基等C1-C8未取代直链烷基中的任意一种。R3为卤素，可以为氟、氯和溴等卤素，但是优选为氟。进一步地，caspase抑制剂为下述结构式所示化合物：该化合物核心功能区域为AEAD(丙氨酸-谷氨酸-丙氨酸-天冬氨酸)多肽片段，两端分别进行修饰，N端修饰为benzyloxycarbonyl(Z)修饰，C端修饰为Fluoromethylketon(FMK)修饰，该caspase抑制剂作为底物类似物可以与活性caspase结合并抑制其酶活性，有效抑制caspase介导的细胞死亡及其对底物蛋白的切割。可用于制备抗细胞死亡相关的工具分子、试剂或抗细胞死亡或组织器官坏死相关疾病的强效药物。该caspase抑制剂能与活性caspase在分子水平产生直接的相互作用，抑制caspase的酶活性，也可以抑制活性caspase的下游生物学效应，进而抑制细胞死亡。同时能抑制caspase下游底物蛋白(如DRP1等)的切割，继而可以应用于开发制备治疗器官损伤、衰竭或坏死的药物。进一步地，caspase抑制剂对病毒(如RVFV，H1N1等)及凋亡诱导剂(STP)诱发的细胞死亡有抑制作用，继而其可以作为抗细胞死亡的抑制剂中的应用或者可以用于制备抗病毒药物。以下结合实施例对本专利技术的特征和性能作进一步的详细描述。实施例1本专利技术实施例提供一种caspase抑制剂(编号为：Z-AEAD-FMK)，其结构式如下所示：本实施例还提供上述caspase抑制剂的制备方法，包括：1，称取FMOC-Gly-wang-resin树脂，放到玻璃反应柱加DCM溶胀30min,减压抽掉DCM。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种caspase抑制剂，其特征在于，其为下述结构式所示化合物或其同分异构体，/n

【技术特征摘要】
1.一种caspase抑制剂，其特征在于，其为下述结构式所示化合物或其同分异构体，

其中，R1和R2分别独立地选自氢和未取代烷基，R3为卤素，R4为苄氧羰基或者乙酰基。


2.根据权利要求1所述的caspase抑制剂，其特征在于，R1和R2分别独立地选自氢和C1-C8未取代烷基；
优选地，R1和R2分别独立地选自氢和C1-C8未取代直链烷基。


3.根据权利要求1所述的caspase抑制剂，其特征在于，R1和R2分别为甲基。


4.根据权利要求1所述的caspase抑制剂，其特征在于，R3为F；
优选地，R4为苄氧羰基。


5.根据权利要求1-4任一项所述的caspase抑制剂，其特征在于，其为下述结构式所示化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭珂，方玉洁，
申请(专利权)人：中国科学院武汉病毒研究所，
类型：发明
国别省市：湖北;42