注射用磷酸特地唑胺及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种注射用磷酸特地唑胺及其制备方法，其制备方法为：通过加入pH调节剂得磷酸特地唑胺盐溶液，依次加入二甲亚砜和二氯乙烷一次析晶除杂，后加入磁性膨润土脱色，再加入乙腈和乙醚二次洗净除杂，得磷酸特地唑胺原料药，收率90.5%、HPLC检测纯度99.91%，其析晶速度快，适合规模化生产，且除杂效果好。其注射剂为由磷酸特地唑胺原料药、甘露醇、注射用水和pH调节剂构成的冻干剂。

【技术实现步骤摘要】
注射用磷酸特地唑胺及其制备方法
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种注射用磷酸特地唑胺及其制备方法。
技术介绍
磷酸特地唑胺(Tedizolidphosphate)，2014年6月20日，美国FDA批准上市，是由Dong-APharmaceutical研发一种第二代恶唑烷酮类抗生素，其III期临床试验中显示，其临床效果与利奈唑胺相当，在胃肠道和血Chemicalbook小板减少方面的不良反应要比利奈唑胺少，耐药性的发生率也更低。有试验显示特地唑胺的耐受性也优于万古霉素。因此，鉴于其良好的临床效果，其各种剂型的磷酸特地唑胺被广泛应用。但磷酸特地唑胺粗品内含有杂质较多，直接在制药工艺中使用会使成品药出现质量较低的问题，本公司购买的磷酸特地唑胺粗品是通过将特地唑胺与三氯氧磷反应得到的，但是经检测其中含有五种杂质，分别是二聚体杂质(杂质Ⅰ)、开环杂质(杂质Ⅱ)、氯代杂质(Ⅲ)、双磷酸酯杂质(Ⅳ)、焦磷酸酯(杂质Ⅴ)，这五种杂质的含量分别为杂质Ⅰ1％、杂质Ⅱ3％，杂质Ⅲ2％,杂Ⅳ2％、杂质Ⅴ1％。现有技术中常见的除杂方法大多为基于有机溶剂和活性炭的除杂方法，但这类方法虽能一定程度的去除氯代杂质以外的其他杂质，但是去除效果还是不够理想。因此如何通过对磷酸特地唑胺粗品进行纯化并使用纯化后的磷酸特地唑胺进行成品药的制作需要研究。
技术实现思路
为解决上述技术中存在的问题，本专利技术提供一种注射用磷酸特地唑胺，由磷酸特地唑胺原料药、甘露醇、注射用水和pH调节剂构成。其中优选的是，所述磷酸特地唑胺原料药、注射用水和甘露醇的用量按重量比为1：10:0.8-1.2；所述pH调节剂为氢氧化钠。同时提供上述注射用磷酸特地唑胺的制备方法，包括如下步骤：S1将磷酸特地唑胺粗品加入水中，边搅拌边加入碱液，得到磷酸特地唑胺盐水溶液；S2向磷酸特地唑胺盐水溶液中依次边搅拌边加入二甲亚砜和二氯乙烷，析晶；S3过滤得磷酸特地唑胺盐；S4将磷酸特地唑胺盐溶于水中，加入磁性膨润土，搅拌，沉淀，磁吸附，过滤收集滤液；S5向滤液中加入酸液酸化，之后依次边搅拌边加入乙腈和乙醚，析晶，抽滤得滤饼；S6依次用纯化水、二甲亚砜和乙腈洗涤滤饼，减压干燥得所述磷酸特地唑胺原料药；S7制备2mol/L的氢氧化钠溶液；S8将磷酸特地唑胺原料药加入注射用水中，搅拌混合，边搅拌边滴加2mol/L氢氧化钠溶液使原料药全部溶解并调节溶液pH值至7.5，加入甘露醇搅拌溶解；S9加入活性炭，搅拌,并经0.45μm滤芯一次脱碳除菌过滤；S10再经0.22μm滤芯二次除菌过滤得药液；S11将所述药液灌装半压塞、冷冻干燥、压塞即得注射用磷酸特地唑胺。上述任一方案中优选的是，步骤S1中碱液选用1mol/L氢氧化钾，调节pH为7.5-8.0，搅拌转速200-250r.p.m,温度20-25度，磷酸特地唑胺粗品用量为水重量的四分之一至三分之一。上述任一方案中优选的是，步骤S2中二甲亚砜和二氯乙烷的用量比按重量为1-3:1，二甲亚砜与二氯乙烷的总用量为步骤S1中水用量的0.5-1.5倍,搅拌转速200-250r.p.m,温度10-15度。上述任一方案中优选的是，步骤S4中水的用量为磷酸特地唑胺盐重量的3-4倍，磁性膨润土用量为水用量10％-20％。上述任一方案中优选的是，步骤S5中乙腈和乙醚的用量比按重量为4-8:1,乙腈与乙醚的总用量为步骤S4中水用量的0.5-1.5倍，酸液为1mol/L盐酸，酸化pH1-2，搅拌转速200-250r.p.m,温度10-15度。上述任一方案中优选的是，步骤S8中注射用水温度为20℃，所述磷酸特地唑胺原料药、注射用水和甘露醇的用量按重量比为1：10:0.8-1.2。本专利技术的有益效果为：1.第一次析晶除杂使用二甲亚砜和二氯乙烷、第二次析晶除杂使用乙腈和乙醚，针对购得磷酸特地唑胺粗品中的杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ进行除杂，HPLC检测，纯化后的磷酸特地唑胺原料药的纯度达99.98％，进一步提高了磷酸特地唑胺原料药的纯度，且相较于现有技术析晶时间短，更适于规模化生产。2.使用磁化膨润土代替现有技术中的活性炭进行脱色吸附除杂，能够针对杂质Ⅲ进行有效去除。3.使用磁化膨润土进行脱色后，沉淀并施加磁场进行吸附，再过滤，可降低滤芯负担，延长使用寿命，降低过滤时间。附图说明下面结合附图和具体实施方式对本专利技术作进一步详细的说明。图1是本专利技术提供的注射用磷酸特地唑胺制备流程方块图。具体实施方式下面结合本专利技术实施例中的附图，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本专利技术，但是本专利技术还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本专利技术内涵的情况下做类似推广，因此本专利技术不受下面公开的具体实施例的限制。一种注射用磷酸特地唑胺，其由磷酸特地唑胺原料药、甘露醇、注射用水和pH调节剂构成的冻干剂。一种上述注射用磷酸特地唑胺的制备方法；磷酸特地唑胺粗品的精制：S1将磷酸特地唑胺粗品加入其重量三至四倍的水中，边搅拌边加入1mol/L氢氧化钾，调节pH为7.5-8.0得到磷酸特地唑胺盐水溶液，搅拌转速200-250r.p.m,温度20-25度；S2向磷酸特地唑胺盐水溶液中依次边搅拌边加入二甲亚砜和二氯乙烷，边搅拌边加入是指在30分钟缓慢加入二甲亚砜和二氯乙烷并持续搅拌，继续搅拌析晶30分钟,搅拌转速200-250r.p.m,保持温度10-15度，其中二甲亚砜和二氯乙烷的用量比按重量为1-3:1，二甲亚砜与二氯乙烷的总体积为步骤S1中水用量的0.5-1.5倍；S3过滤得磷酸特地唑胺盐；S4将磷酸特地唑胺盐溶于水中，加入磁性膨润土，搅拌，沉淀后，施加外加磁场进行磁吸附，过滤收集滤液,水的用量为磷酸特地唑胺盐重量的3-4倍，磁性膨润土用量为水用量10％-20％；S5向滤液中加入1mol/L盐酸，酸化pH1-2，之后依次边搅拌边加入乙腈和乙醚，析晶，边搅拌边加入是指在30分钟缓慢加入乙腈和乙醚并持续搅拌抽滤得滤饼,其中乙腈和乙醚的用量比按重量为4-8:1,乙腈与乙醚的总用量为步骤S4中水用量的0.5-1.5倍，搅拌转速200-250r.p.m,温度10-15度；S6依次用纯化水、二甲亚砜和二氯乙烷洗涤滤饼，减压干燥得磷酸特地唑胺原料药；S7制备2mol/L的氢氧化钠溶液；S8将磷酸特地唑胺原料药加入注射用水中，搅拌混合，边搅拌边滴加2mol/L氢氧化钠溶液使原料药全部溶解并调节溶液pH值至约7.5，加入甘露醇搅拌溶解,注射用水温度为20℃，磷酸特地唑胺原料药、注射用水和甘露醇的用量按重量比为1：10:0.8-1.2；S9加入活性炭，搅拌,并经0.45μm滤芯一次脱碳除菌过滤；S10再经0.22μm滤芯二次除菌过滤本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种注射用磷酸特地唑胺，其特征在于，由磷酸特地唑胺原料药、甘露醇、注射用水和pH调节剂构成。/n

【技术特征摘要】
1.一种注射用磷酸特地唑胺，其特征在于，由磷酸特地唑胺原料药、甘露醇、注射用水和pH调节剂构成。


2.根据权利要求1所述的一种注射用磷酸特地唑胺，其特征在于，所述磷酸特地唑胺原料药、注射用水和甘露醇的用量按重量比为1：10:0.8-1.2；
所述pH调节剂为氢氧化钠。


3.一种如权利要求1或2所述的注射用磷酸特地唑胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1将磷酸特地唑胺粗品加入水中，边搅拌边加入碱液，得到磷酸特地唑胺盐水溶液；
S2向磷酸特地唑胺盐水溶液中依次边搅拌边加入二甲亚砜和二氯乙烷，析晶；
S3过滤得磷酸特地唑胺盐；
S4将磷酸特地唑胺盐溶于水中，加入磁性膨润土，搅拌，沉淀，磁吸附，过滤收集滤液；
S5向滤液中加入酸液酸化，之后依次边搅拌边加入乙腈和乙醚，析晶，抽滤得滤饼；
S6依次用纯化水、二甲亚砜和乙腈洗涤滤饼，减压干燥得所述磷酸特地唑胺原料药；
S7制备2mol/L的氢氧化钠溶液；
S8将磷酸特地唑胺原料药加入注射用水中，搅拌混合，边搅拌边滴加2mol/L氢氧化钠溶液使原料药全部溶解并调节溶液pH值至7.5，加入甘露醇搅拌溶解；
S9加入活性炭，搅拌,并经0.45μm滤芯一次脱碳除菌过滤；
S10再经0.22μm滤芯二次除菌过滤得药液；
S11将所述药液灌装半压塞、冷冻...

【专利技术属性】
技术研发人员：符永红，钟海雄，林方育，肖汉文，郑元女，林小雪，唐雄肇，
申请(专利权)人：海南通用康力制药有限公司，
类型：发明
国别省市：海南;46