三氟胞苷和盐酸替吡嘧啶组合和应用制造技术

本发明专利技术提供一种三氟胞苷和盐酸替吡嘧啶的组合，所述组合中，两者重量比为1:0.6‑0.9，所述组合，包括两者混合在一起制成的药物组合物，其中盐酸替吡嘧啶被制备成脂质体，三氟胞苷为非脂质体。在治疗肿瘤时，两种药物同时服用，每日2次，每次间隔12小时。

【技术实现步骤摘要】
三氟胞苷和盐酸替吡嘧啶组合和应用
本专利技术涉及抗瘤药物组合和治疗技术,属于医药领域。是三氟胞苷和盐酸替吡嘧啶的组合和有效的治疗方法。技术背景三氟胞苷(2'-脱氧-5-三氟甲基胞苷)，是2'-脱氧-5-三甲基胞苷的5位甲基用三氟甲基取代的衍生物。Cytidine,2'-deoxy-5-(trifluoromethyl)，CAS号：66384-66-5，分子量:295.2，见结构式。三氟胞苷既不是胞嘧啶脱氧核苷也不是胸腺嘧啶脱氧核苷的衍生物。它的药理作用机制是通过DNA甲基化和转化成三氟胸苷两个途径产生治疗作用。DNA甲基化是胞嘧啶形成5'甲基胞嘧啶并结合到DNA,是一种特殊的改变DNA结构的方式。人类基因组含有大约1％的甲基化胞嘧啶，对DNA的修饰有重要作用，参与抗病毒和抗肿瘤作用。三氟胞苷虽然具有一定抗病毒和抗肿瘤活性，但至今因活性低没有成为有效的治疗药物。三氟胸苷(三氟甲基尿嘧啶脱氧核苷或三氟甲基胸腺嘧啶脱氧核苷)，Trifluorothymidine，CAS号：70-00-8，分子量:296.2，见结构式。最初在1964年合成，由于在体内被胸苷磷酸化酶快速降解，三氟胸苷的血浆半衰期小于15分钟，达不到有效的治疗浓度，始终没有成为有效的使用药物。专利CN101107001A、CN104105490A、CN104105491A发现了盐酸替吡嘧啶(5-氯-6-[(2-亚氨基-1-吡咯烷基)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮单盐酸盐)，Tipiracil,CAS号：183204-72-0,分子量:279.1,见结构式。盐酸替吡嘧啶的作用是抑制胸苷磷酸化酶，避免了三氟胸苷的分解，使其浓度增加20倍，使该组合成为治疗耐药结肠癌的有效药物(TAS-102)。三氟胸苷+盐酸替吡嘧啶的治疗作用主要是盐酸替吡嘧啶起到了非常重要作用。如上所述，由于三氟胸苷在体内迅速分解，单独应用三氟胸苷没有治疗作用。盐酸替吡嘧啶的存在是治疗关键因素，一旦盐酸替吡嘧啶在体内消失，三氟胸苷迅速被分解，药效作用终止。三氟胞苷在药理机制和代谢转化方面与三氟胸苷不同，三氟胞苷+盐酸替吡嘧啶抗瘤作用没有相关的研究报告。二者组合的治疗作用与组合的比例、二者吸收相对速度(快慢)和盐酸替吡嘧啶在体内的存留时间均和抗瘤作用有关。影响药效的这些因素三氟胞苷和三氟胸苷并非相同。本研究了多种制剂技术组合的药理机制和抗瘤作用，新的药理作用机制发现和新制剂技术专利技术是二者组合具有惊奇的治疗效果。本专利技术研究了三氟胞苷+盐酸替吡嘧啶与治疗作用有关药理机制和制剂技术，这些因素包括二者的配比、口服后二者各自吸收的快慢对疗效影响，如何维持盐酸替吡嘧啶在体内较长时间存在。
技术实现思路
：本专利首次发现三氟胞苷+盐酸替吡嘧是有效的抗瘤药物组合，其治疗作用优于三氟胸苷+盐酸替吡嘧(TAS-102)。本专利(1)通过研究发现了组合有效的药理机制，(2)专利技术了组合新的制剂技术，即组合由盐酸替吡嘧脂质体+三氟胞苷非脂质体制剂组成，(3)确定了组合的使用最佳条件。本专利技术提供一种三氟胞苷和盐酸替吡嘧啶的组合，所述组合包括治疗有效量的三氟胞苷和治疗有效量的盐酸替吡嘧啶。本专利技术的组合，所述组合，包括治疗有效量的三氟胞苷和治疗有效量的盐酸替吡嘧啶制成的药物组合物，其中三氟胞苷和盐酸替吡嘧啶两者重量比例为1:0.6～0.9。本专利技术的组合，所述药物组合物，其中盐酸替吡嘧啶被制备成脂质体，三氟胞苷为非脂质体。本专利技术的组合，所述药物组合物，其中盐酸替吡嘧啶以磷脂复合物的形式制成脂质微粒，三氟胞苷为非脂质体形式，两者混合制成药物制剂。本专利技术的组合，其中所述盐酸替吡嘧啶被制备成脂质体和磷脂复合物，其微粒在100-900纳米。本专利技术的组合，所述药物组合物中，三氟胞苷和盐酸替吡嘧啶两者重量比例为1:0.6，其中所述盐酸替吡嘧啶被制备成脂质体和磷脂复合物，其微粒在150-300纳米。本专利技术的组合，所述药物组合物为口服制剂。本专利技术的组合，所述口服制剂选自：片剂、胶囊、颗粒剂、口服液，混悬剂，丸剂。本专利技术的药物组合物，是将盐酸替吡嘧啶制备成脂质体或磷脂复合物后投料，三氟胞苷原料药直接投料，与药用辅料一起制备成药物制剂。本专利技术的药物组合物采用常规方法制备，如将活性成分和药用辅料混合，根据剂型特点通过混合，制粒，等手段制备成相应制剂。其中的盐酸替吡嘧啶制备成脂质体或磷脂复合物，盐酸替吡嘧啶与脂类物质的比例为1：1～10(w/w),优选1：2～5。经过本专利技术实施例中的方法或任何教科书中的方法制备即可，优选采用本专利技术实施例中的方法制备。本专利技术进一步提供另外一种药物组合物，其中含有盐酸替吡嘧啶脂质体和三氟胸苷非脂质体(即三氟胸苷原料粉)。药理研究发现，三氟胞苷经口服后，半衰期1.5小时，可持续不断的转化为三氟胸苷，维持了三氟胸苷在体内较长时间的存在，而口服三氟胸苷后半衰期仅15分钟(图3)。因此，给三氟胞苷后转化的三氟胸苷比直接口服给药的三氟胸苷在体内存留时间长。三氟胸苷在体内存留时间越长，其掺入到DNA的量越多，抗瘤作用越好。这是三氟胞苷抗瘤作用好于三氟胸苷的原因之一。三氟胞苷和三氟胸苷分别与盐酸替吡嘧啶配伍对小鼠肿瘤S180的抗瘤作用分别为58％和45％，对人移植瘤BGC823胃癌的抗瘤作用是62％和51％(实施例3、4)。本专利技术所述组合，三氟胞苷和盐酸替吡嘧啶两者重量比例为1:0.6～0.9。具有较好的治疗作用(实施例5、表1)。盐酸替吡嘧啶的作用是增强三氟胞苷的药效作用，但我们首次发现盐酸替吡嘧啶在高浓度可以拮抗三氟胞苷(三氟胸苷)的抗瘤作用。合适的盐酸替吡嘧啶是必要的。表1.三氟胞苷/盐酸替吡嘧啶使用比例(重量比)和抗瘤作用比例1:1.51:0.91:0.61:0.51:0.4抑瘤率％4564675832本专利专利技术的三氟胞苷+盐酸替吡嘧啶组合，其中盐酸替吡嘧啶是脂质体制剂，三氟胞苷为非脂质体(原料粉)的制剂。通过以下制剂交叉实验完成了本专利技术。(1)盐酸替吡嘧啶原料粉、(2)盐酸替吡嘧啶脂质体、(3)盐酸替吡嘧啶碱基结晶、(4)三氟胞苷原料粉、(5)三氟胞苷脂质体。研究发现，盐酸替吡嘧啶吸收相对比三氟胞苷快(通过提前给药方法)，盐酸替吡嘧啶提前被清除，可减少治疗作用。盐酸替吡嘧啶较三氟胞苷吸收慢(通过延迟给药方法)，三氟胞苷快速消失，也减少治疗作用。二者同时给药有较好的治疗作用。进一步惊奇发现，盐酸替吡嘧啶脂质体+三氟胞苷原料粉具有最效的治疗作用，抑瘤率65％，盐酸替吡嘧啶原料粉+三氟胞苷原料粉治疗作用较差，抑瘤率30％(表2、实施例3、5)。需要说明，盐酸替吡嘧啶原料粉+三氟胞苷原料粉是相同于TAS-102(盐酸替吡嘧啶原料粉+三氟胸苷原料粉)制剂技术。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.三氟胞苷和盐酸替吡嘧啶的组合，其特征在于：所述组合包括治疗有效量的三氟胞苷和治疗有效量的盐酸替吡嘧啶。/n

【技术特征摘要】
20201212 CN 20201145366261.三氟胞苷和盐酸替吡嘧啶的组合，其特征在于：所述组合包括治疗有效量的三氟胞苷和治疗有效量的盐酸替吡嘧啶。


2.根据权利要求1的组合，其特征在于：所述组合，其中三氟胞苷和盐酸替吡嘧啶两者重量比例为1:0.6～0.9。


3.根据权利要求2的组合，其特征在于：所述药物组合物，其中盐酸替吡嘧啶被制备成脂质体，三氟胞苷为非脂质体形式。


4.根据权利要求2的组合，其特征在于：所述药物组合物，其中盐酸替吡嘧啶以磷脂复合物的形式制成脂质微粒，三氟胞苷为非脂质体形式，两者混合制成药物制剂。


5.根据权利要求3、4的组合，...

【专利技术属性】
技术研发人员：雷晓光，汪晓明，廖道红，张秀国，黄道飞，
申请(专利权)人：江苏集萃分子工程研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32