本申请属于药物化学领域，涉及取代的吡咯并嘧啶类CDK抑制剂的盐，具体涉及化合物7‑环戊基‑6‑N,N‑二甲氨基甲酰基‑N‑(5‑(1,2,3,6‑4H‑吡啶‑4‑基)吡啶‑2‑基)‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑2‑胺马来酸盐(式II化合物)、式II化合物的晶型、其制备方法、药物组合物，还涉及该化合物盐及其药物组合物在制备治疗与CDK4和/或CDK6抑制作用相关的疾病的药物中的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】取代的吡咯并嘧啶类CDK抑制剂的盐及其结晶和用途相关申请的交叉引用本申请要求于2018年09月13日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201811068352.5号中国专利技术专利申请的优先权和权益，所述申请公开的内容通过引用整体并入本文中。
本申请属于药物化学领域，涉及取代的吡咯并嘧啶类CDK抑制剂的盐、晶型、其制备方法以及药物组合物，还涉及这类化合物及其药物组合物在治疗和/或预防与CDK4/CDK6抑制作用相关的疾病中的用途。
技术介绍
WO2017162215公开了作为CDK4/CDK6抑制剂的化合物7-环戊基-6-N,N-二甲氨基甲酰基-N-(5-(1,2,3,6-4H-吡啶-4-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(下称式I化合物)及其盐酸盐。一般希望药物在以下方面具有优良的性质：药物活性、药代动力学、生物利用度、吸湿性、熔点、稳定性、溶解性、纯度、易制备等，以满足药物在生产、储存和制剂等方面的需求。研究发现，式I化合物及其盐酸盐是高吸湿的，其在药物生产、储存和制剂方面产生不利影响，如吸湿后显著影响药物的流动性，不易储存，甚至影响药物的稳定性，难以满足工业化生产的需求；较高熔点的药物更有利于制备固体剂型，如在制备片剂过程中，不容易发生黏冲现象，在药物的加工和稳定性等方面更具备优势。因此，目前存在提供低吸湿性和高熔点的原料药的需求。专利技术概述一方面，本申请提供了式I化合物的马来酸盐：本申请还提供了式II化合物：另一方面，本申请提供了式II化合物的结晶，在所述结晶的使用CuKα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在8.63、10.50、14.99、17.29、18.71、19.84度(°)处有衍射峰。另一方面，本申请提供了式II化合物的结晶的制备方法，所述方法包括使式II化合物从溶剂中析出，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、N-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜。另一方面，本申请提供了结晶组合物，其中所述式II化合物的结晶占所述结晶组合物重量的50％以上。另一方面，本申请提供了药物组合物，其包含治疗有效量的所述式I化合物的马来酸盐、所述式II化合物、所述式II化合物的结晶或所述结晶组合物。又一方面，本申请提供了治疗和/或预防CDK4和/或CDK6介导的疾病的方法，所述方法包括给予有需要的个体治疗有效量的所述式I化合物的马来酸盐、所述式II化合物、所述式II化合物的结晶、所述结晶组合物或所述药物组合物。又一方面，本申请提供了所述式I化合物的马来酸盐、所述式II化合物、所述式II化合物的结晶、所述结晶组合物或所述药物组合物在制备用于治疗和/或预防CDK4和/或CDK6介导的疾病的药物中的用途。再一方面，本申请提供了所述式I化合物的马来酸盐、所述式II化合物、所述式II化合物的结晶、所述结晶组合物或所述药物组合物在治疗和/或预防CDK4和/或CDK6介导的疾病中的用途。再一方面，本申请提供了用于治疗和/或预防CDK4和/或CDK6介导的疾病的所述式I化合物的马来酸盐、所述式II化合物、所述式II化合物的结晶、所述结晶组合物或所述药物组合物。附图说明图1是实施例2制备的式II化合物的结晶的XRPD图；图2是实施例2制备的式II化合物的结晶的DSC图。专利技术详述本申请提供了7-环戊基-6-N,N-二甲氨基甲酰基-N-(5-(1,2,3,6-4H-吡啶-4-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺的马来酸盐(下称式I化合物的马来酸盐)及其结晶，其具有低吸湿性和高熔点，且在药物活性、药代动力学、生物利用度、稳定性、溶解性、纯度、易制备等至少一方面具有优异的性质。一方面，本申请提供了式I化合物的马来酸盐。在一些实施方案中，上述式I化合物的马来酸盐中式I化合物与马来酸的摩尔比为1:0.5～2。在一些实施方案中，上述式I化合物的马来酸盐中式I化合物与马来酸的摩尔比为1:0.5、1:1、1:1.5或1:2。在一些实施方案中，上述式I化合物的马来酸盐中式I化合物与马来酸的摩尔比为1:0.5～1或1:1～2。在一些实施方案中，所述式I化合物的马来酸盐中，式I化合物与马来酸的摩尔比为1:1。在一些实施方案中，所述式I化合物的马来酸盐是结晶形式。在一些实施方案中，所述式I化合物的马来酸盐为式II化合物另一方面，本申请提供了式I化合物的马来酸盐的制备方法，包括式I化合物与马来酸进行反应。在一些实施方案中，式I化合物的马来酸盐的制备方法包括式I化合物与马来酸在溶剂中反应形成式I化合物的马来酸盐。在一些实施方案中，式I化合物的马来酸盐的制备方法包括式I化合物与马来酸在溶剂中反应成盐，并从溶剂中析出。在一些实施方案中，所述反应在溶剂中进行，其中所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、N-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜；在一些实施方式中，所述溶剂为乙醇。另一方面，本申请提供了式II化合物的结晶，在所述结晶的使用CuKα辐射的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱中，用2θ值表示在8.63、10.50、14.99、17.29、18.71、19.84度(°)处有衍射峰；在一些实施方案中，在所述结晶的使用CuKα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在8.63、10.50、14.99、16.14、16.45、17.29、18.71、19.84、20.93度(°)处有衍射峰；在一些实施方案中，在所述结晶的使用CuKα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在8.63、10.50、11.35、12.44、14.99、16.14、16.45、17.29、18.71、19.84、20.93、21.74、24.45、27.30、27.55、29.26度(°)处有衍射峰；在一些实施方案中，在所述结晶的使用CuKα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在8.63、10.50、11.35、12.44、14.15、14.99、16.14、16.45、17.29、17.97、18.71、19.84、20.56、20.93、21.74、21.97、22.86、23.65、24.45、25.51、26.15、27.30、27.55、29.26、30.96、31.45度(°)处有衍射峰。在一些实施方案中，本申请的式II化合物的结晶使用CuKα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，衍射峰的峰位置及相对强度由下表1表示：表1式II化合物的结晶的X射线粉末衍射图谱的衍射峰的峰位置及相对强度在一些具体实施方案中，本申请提供的式II化合物的结晶的XRPD图谱如图1所示。非限制性地，本申请提供的式II化合物的结晶的差示扫描量热(DSC)在237.67℃处有吸收峰，具体而言，式II化合物的结晶的差示扫描量热(DSC)图谱如图2所示。本申请中，X-射线粉末衍射光谱测定的仪器型号为BrukerD8X射本文档来自技高网...
【技术保护点】
式I化合物的马来酸盐/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180913 CN 2018110683525式I化合物的马来酸盐
任选地，所述式I化合物与马来酸的摩尔比为1:0.5～2。
权利要求1所述的式I化合物的马来酸盐，其中所述式I化合物的马来酸盐为式II化合物
式II化合物的结晶，
在所述结晶的使用CuKα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在8.63、10.50、14.99、17.29、18.71、19.84度处有衍射峰；典型地，用2θ值表示在8.63、10.50、14.99、16.14、16.45、17.29、18.71、19.84、20.93度处有衍射峰；典型地，用2θ值表示在8.63、10.50、11.35、12.44、14.99、16.14、16.45、17.29、18.71、19.84、20.93、21.74、24.45、27.30、27.55、29.26度处有衍射峰；典型地，用2θ值表示在8.63、10.50、11.35、12.44、14.15、14.99、16.14、16.45、17.29、17.97、18.71、19.84、20.56、20.93、21.74、21.97、22.86、23.65、24.45、25.51、26.15、27.30、27.55、29.26、30.96、31.45度处有衍射峰。
权利要求3所述的式II化合物的结晶，其使用CuKα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，衍射峰的峰位置及相对强度由下表所示：
权利要求3所述的式II化合物的结晶，其X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
式II化合物的结晶，
其差示扫描量热在237.67℃处有吸收峰。
权利要求6所述的式II化合物的结晶，其差示扫描量热图谱如图2所示。
权利要求3-7中任一项所述的式II化合物的结晶的制备方法，所述方法包括式II化合物从溶剂中析出，其中所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、N-甲基吡...
【专利技术属性】
技术研发人员：高鹏，徐洋平，孟庆义，刘飞，孙中英，张克茹，陈智林，江金凤，陆成晖，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，连云港润众制药有限公司，首药控股北京股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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