铁死亡抑制剂在制备预防或治疗铁过载导致的骨质疏松或骨丢失的药物中的应用制造技术

技术编号:28646331 阅读:19 留言:0更新日期:2021-06-02 02:15
本发明专利技术公开了铁死亡抑制剂在制备预防或治疗铁过载导致的骨质疏松或骨丢失的药物中的应用,涉及骨质疏松治疗领域。发明专利技术首次发现并证实了铁过载抑制成骨分化的细胞机制主要是铁死亡、而非目前研究者发现的凋亡或者其他死亡方式,发现了铁死亡降低Wnt信号抑制成骨分化的分子机制,并提供了四种通过降低铁死亡或者激活Wnt信号来高效低风险的治疗、预防或者降低铁过载导致骨质疏松或骨丢失的方案。具体地,褪黑素或者铁死亡抑制剂/药物抑制铁死亡,或者是直接激活Wnt信号的药物去除铁过载的作用,恢复骨髓基质细胞成骨分化功能。本发明专利技术为临床寻找治疗疾病或环境条件下因为产生铁过载而导致的骨质疏松或骨丢失提供实验数据和研究方向。

【技术实现步骤摘要】
铁死亡抑制剂在制备预防或治疗铁过载导致的骨质疏松或骨丢失的药物中的应用
本专利技术涉及铁过载导致骨质疏松以及骨丢失治疗领域,具体而言,涉及铁死亡抑制剂在制备预防或治疗铁过载导致的骨质疏松或骨丢失的药物中的应用。
技术介绍
铁作为一种必需元素,在DNA合成、电子/氧运输和其他代谢过程中起着关键作用。正常血清中的铁含量为50μg/dL到180μg/dL。而铁死亡(ferroptosis)是一种依赖于铁和活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)的调节细胞死亡(regulatedcelldeath,RCD)的形式,由BrentRStockwell博士的实验室于2012年首次提出。铁死亡与其他类型的RCD在形态学、生化和遗传方面不同,铁死亡不同于焦亡、凋亡、坏死和自噬细胞死亡。铁死亡这一过程表现为铁代谢过程中积累的致死ROS和脂质过氧化产物(LPO)。铁死亡途径根据ROS的产生机制可分为上游和下游两部分,在上游的一条通路中,过量的铁通过Fenton反应生成ROS促进了铁死亡发生;下游可进一步导致细胞死亡。现有的研究表明,铁死亡可以通过铁螯合剂或脂质过氧化抑制剂进行药理学抑制。骨质疏松症是一种世界性的慢性疾病,其特点是骨量低,微结构恶化,骨折风险增加。到目前为止,骨质疏松症已经成为一个主要的公共健康问题,每年影响着全世界上亿人。以往对骨质疏松症的研究主要集中在钙和维生素D的生物学功能方面。近年研究发现,铁代谢与骨质疏松密切相关,铁代谢紊乱影响骨内稳态。研究发现,镰状细胞病(SCD)、地中海贫血、遗传性血色素沉着病、血红蛋白病和绝经后骨质疏松、长期航天飞行骨丢失、糖尿病性骨丢失、重症肌无力等多种疾病/情况可导致慢性铁积累。这些铁超载的情况进一步伴有骨质弱化,表现为低骨量、骨质疏松等。除骨代谢疾病以外铁过载也会导致其他疾病,如神经退行性病变、脑创伤功能衰退、肝硬化等。此外,在不同的动物模型中已经证实:铁超载会导致骨质疏松的骨骼表型,这意味着过量的铁对骨骼有害。大量研究表明,铁超载会直接对骨代谢产生有害影响。同时,铁超载已被证实是骨质疏松的独立危险因素。然而,这背后的机理仍需要进一步研究。铁超载引起的骨髓间充质干细胞功能障碍和细胞死亡与骨质疏松症的发生密切相关。Balogh等人的研究表明,铁选择性地抑制骨髓间充质干细胞的成骨分化,而不影响成软骨和成脂肪分化。在50mol/L铁作用下,成骨刺激诱导的Runx2及其靶基因OCN和ALP的上调被完全抑制。研究表明,铁摄入量的增加和铁储存量的减少可能导致铁超载。最近,Wnt/β-catenin通路是骨重塑的关键调节因子,在成骨细胞祖细胞的铁调控成骨分化中发挥重要作用。Qu等人的研究表明,铁螯合剂DFO增加了骨髓间充质干细胞ALP活性和钙沉积,同时促进糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)的磷酸化,并增加了β-catenin的水平。Messer等人研究了过量的铁如何影响胎鼠颅骨细胞的分化和功能。他们发现成骨细胞表型基因标记下调,含铁细胞形成矿化骨结节的能力降低。该研究表明,过量的铁不仅对成骨细胞的分化有负面影响,而且对成熟成骨细胞的活性和细胞外基质矿化也有负面影响。Wnt信号通路已成为骨稳态的关键调节因子。Wnt信号通过规范和非规范途径控制发育和出生后的过程,包括细胞增殖、分化、极性和迁移。目前治疗骨质疏松症的方法存在如下弊端:大多数的药物如激素、甲状旁腺激素、双膦酸盐等效果不是很好或机制不明。现有的这些治疗方法会引起显著的副作用,且药物的使用特异性较低。尤其是目前急缺特异性用于治疗铁过载诱发的骨质疏松及骨丢失。鉴于此,特提出本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供铁死亡抑制剂在制备预防或治疗铁过载导致的骨质疏松或者骨丢失的药物中的应用。专利技术人分析了铁死亡是否是铁超载抑制BMSCs成骨细胞分化的诱因。结果显示加入铁死亡特异性抑制剂Ferrostatin-1抑制铁死亡后,能显著恢复成骨分化及成骨相关基因的表达。专利技术人发现并证实铁过载抑制骨髓基质细胞成骨分化的主要原因是诱导细胞发生了铁死亡而非凋亡。专利技术人证实了褪黑素可以通过抑制铁死亡从而预防铁过载导致的骨髓基质细胞成骨分化功能降低。本专利技术是这样实现的:本专利技术提供了铁死亡抑制剂和/或Wnt信号激活剂在制备预防或治疗铁过载导致的骨质疏松的药物中的应用。铁死亡抑制剂为褪黑素、Ferrostain-1或铁螯合剂DFO;Wnt信号激活剂为CHIR99201(即为C91)。在本专利技术应用较佳的实施方式中,上述的铁过载导致的骨质疏松是指:铁过载诱发铁死亡导致的骨质疏松。在本专利技术应用较佳的实施方式中,上述应用是褪黑素、铁螯合剂DFO、Ferrostain-1或CHIR99201通过抑制铁死亡或激活Wnt信号挽救铁过载诱导铁死亡导致的骨质疏松或骨丢失。在本专利技术应用较佳的实施方式中,上述骨质疏松/骨丢失的表现为如下至少一种的症状:骨髓基质细胞成骨分化功能障碍、骨髓基质细胞体外骨形成障碍、Wnt信号的靶基因表达降低、β-catenin入核减少、活性氧水平升高和脂质过氧化产物水平升高。在本专利技术应用较佳的实施方式中,上述Wnt信号的靶基因包括Smad6、Lef1、BMP4和CyclinD1中的至少一种。在本专利技术应用较佳的实施方式中,上述出现骨髓基质细胞成骨分化功能障碍表现为如下的至少一种标志物的表达量降低:碱性磷酸酶、Runx2、OCN、OSX和COL1。骨髓基质细胞体外骨形成障碍表现为:骨髓基质细胞体外钙盐结节的形成受到抑制。本专利技术提供了铁死亡抑制剂或Wnt信号激活剂在制备恢复铁过载导致的骨髓基质细胞成骨分化功能障碍的药物中的应用。铁死亡抑制剂为褪黑素、铁螯合剂DFO、活性氧抑制剂或者脂质过氧化物抑制剂,Wnt信号激活剂为CHIR99201。活性氧抑制剂或者脂质过氧化物抑制剂选自Ferrostatin-1、Melatonin、Liproxstatin-1、rosiglitazone、pioglitazone、troglitazone或Zileuton;优选地,铁螯合剂选自去铁胺、去铁胺的衍生物、环吡唑胺、羟胺-铁离子螯合剂、异烟酰、苯甲酰腙类或羟基吡啶酮类;优选地,去铁胺的衍生物为甲磺酸去铁胺;优选地,Wnt信号激活剂为CHIR99201。在本专利技术应用较佳的实施方式中,上述药物还包括药学上可接受的添加剂或辅料;优选地,药物的剂型选自片剂、丸剂、粉剂、混悬剂、凝胶、乳液、乳膏、颗粒剂、纳米颗粒、胶囊、栓剂、注射剂、喷雾或针剂。本专利技术具有以下有益效果:本专利技术首次发现并证实了铁过载导致骨质疏松或骨丢失的机制主要是铁死亡,而非目前研究者发现的凋亡或者其他机制,并提供了四种铁死亡抑制剂的药物应用可高效低风险的治疗、预防或者降低铁过载导致骨质疏松的方案。具体地,死亡抑制剂是通过激活Wnt信号恢复铁过载导致的骨髓基质细胞成骨分化功能。本专利技术为临床寻找治疗铁过载导致的骨质疏本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.铁死亡抑制剂和/或Wnt信号激活剂在制备预防或治疗铁过载导致的骨质疏松的药物中的应用。/n

【技术特征摘要】
1.铁死亡抑制剂和/或Wnt信号激活剂在制备预防或治疗铁过载导致的骨质疏松的药物中的应用。


2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述铁死亡抑制剂为褪黑素、铁螯合剂DFO或Ferrostain-1,所述Wnt信号激活剂为CHIR99201;
优选地,所述铁过载导致的骨质疏松是指:铁过载诱发铁死亡导致的成骨功能障碍。


3.根据权利要求2所述的应用,其特征在于,所述应用是褪黑素、铁螯合剂DFO、Ferrostain-1或CHIR99201通过抑制铁死亡或激活Wnt信号挽救铁过载诱导铁死亡导致的骨质疏松或骨丢失。


4.根据权利要求3所述的应用,其特征在于,所述骨质疏松/骨丢失的表现为如下至少一种的症状:骨髓基质细胞成骨分化功能障碍、骨髓基质细胞体外骨形成障碍、Wnt信号的靶基因表达降低、β-catenin入核减少、活性氧水平升高和脂质过氧化产物水平升高。


5.根据权利要求4所述的应用,其特征在于,所述Wnt信号的靶基因包括Smad6、Lef1、Bmp4和CyclinD1中的至少一种。


6.根据权利要求4所述的应用,其特征在于,出现骨髓基质细胞成骨分化功能障碍表现为如下的至少一种标志物的表达量降低:碱性磷酸酶、Runx2、Os...

【专利技术属性】
技术研发人员:涂小林罗岑刘忻钰武异洵谢正松张一宁
申请(专利权)人:重庆医科大学
类型:发明
国别省市:重庆;50

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