一种合成On-DNA 2-羧基-3-氨基芳并噻吩化合物的方法技术

本发明专利技术涉及一种合成On‑DNA 2‑羧基‑3‑氨基芳并噻吩化合物的方法，该方法以On‑DNA邻位卤素芳基甲腈化合物和巯基乙酸/巯基乙酸酯为原料，在碱的存在下反应得到On‑DNA 2‑羧基‑3‑氨基芳并噻吩化合物。该方法底物适用范围广，能够在有机溶剂/水相的混合水相中进行，操作简单，不引入金属类试剂，环境友好，适合使用多孔板进行的DNA编码化合物库的合成。

【技术实现步骤摘要】
一种合成On-DNA2-羧基-3-氨基芳并噻吩化合物的方法
本专利技术属于编码化合物库
，具体涉及一种DNA编码化合物库构建中合成On-DNA2-羧基-3-氨基芳并噻吩类化合物的方法。
技术介绍
在药物研发，尤其是新药研发中，针对生物靶标的高通量筛选是快速获得先导化合物的主要手段之一。然而，基于单个分子的传统高通量筛选所需时间长、设备投入巨大、库化合物数量有限(数百万)，且化合物库的建成需要数十年的积累，限制了先导化合物的发现效率与可能性。近年来出现的DNA编码化合物库技术(WO2005058479、WO2018166532、CN103882532)，结合了组合化学和分子生物学技术，在分子水平上将每个化合物加上一个DNA标签，并能在极短的时间内合成高达亿级的化合物库，成为下一代化合物库筛选技术的趋势，并开始在制药行业广泛应用，产生了诸多积极的效果(AccountsofChemicalResearch,2014,47,1247-1255)。DNA编码化合物库通过组合化学快速产生巨型化合物库，并且能高通量地筛选出先导化合物，使得先导化合物的筛选变得前所未有的快捷和高效。构建DNA编码化合物库的挑战之一就是需要在DNA上高收率地合成具有化学多样性的小分子。由于DNA需要在一定的条件下(溶剂、pH、温度、离子浓度)才能维持稳定，同时应用于DNA编码化合物库构建的On-DNA反应还需要有较高的产率。因此DNA上进行的化学反应(简称On-DNA反应)的试剂种类、反应种类、反应条件直接影响到DNA编码化合物库的丰富度和可选择性。从而开发能够与DNA兼容的化学反应也成为目前DNA编码化合物库技术的长期探索和研究方向，也直接影响了DNA编码化合物库的应用及商业价值。芳环并噻吩类化合物一类重要的药物化合物骨架结构，将芳环并噻吩骨架引入到DNA编码化合物库中能进一步扩展化合物库的多样性，有利于提高筛选到有效化合物的概率。然而目前并没有报道过通过On-DNA芳基化合物构建On-DNA芳并噻吩化合物的方法。因此希望开发一种新的适用于大批量多孔板的DNA编码化合物库的构建中的On-DNA芳并噻吩化合物的合成方法，以增加DNA编码化合物库的多样性，进一步提升DNA编码化合物库技术的应用价值。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于，提供一种合成On-DNA2-羧基-3-氨基芳并噻吩类化合物的方法，该方法反应条件温和、后处理简单，适合DNA编码化合物库的生产，能显著提高化合物库分子的多样性。本专利技术的技术方案如下：一种合成On-DNA2-羧基-3-氨基芳并噻吩化合物的方法，所述方法是以On-DNA邻位卤素芳基甲腈化合物和巯基乙酸/巯基乙酸酯为原料，在碱的存在下反应得到On-DNA产物；其中On-DNA邻位卤素芳基甲腈化合物的结构式为巯基乙酸/巯基乙酸酯的结构式为所述On-DNA产物的结构式为其中，结构式中DNA包含由人工修饰的和/或未修饰的核苷酸单体聚合得到的单链或双链的核苷酸链，该核苷酸链通过一个或多个化学键或基团与Ar相连；所述DNA的长度为10～200bp。其中，结构式中的DNA与Ar通过一个化学键或多个化学键或基团连接。一个化学键时，是指结构式中的DNA与Ar直接相连；多个化学键时，指结构式中的DNA与Ar之间间隔多个化学键相连，比如，DNA与Ar之间通过一个亚甲基(-CH2-)相连，即通过两个化学键连接；或DNA与Ar之间通过一个羰基(-CO-)连接DNA的氨基，也是通过两个化学键连接；或DNA与Ar通过一个亚甲基羰基(-CH2CO-)连接DNA的氨基，也是通过三个连续的化学键连接。Ar选自分子量1000以下取代的芳环或芳杂环；X选自氟、氯、溴、碘；R选自氢或分子量1000以下的可与酯基氧原子直接相连的基团。作为优选：所述Ar选自以下基团：R1为氢、卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、烷基、取代烷基、烷氧基中的任意一种或多种的随机组合，Ar上可以有一个或多个R1基团，Y为O、S、NH或烷基取代亚氨基中的任意一种；所述烷基为C1-C12的直链或支链烷基或C3-C8环烷基；所述的烷氧基为C1-C12的直链或支链烷氧基；取代烷基的取代基的数量为一个或多个，取代烷基的取代基是相互独立的选自卤素、氰基、羧基、苯基、氨基中的一种或多种；所述的R选自氢或C1-C12的直链或支链烷基。进一步地：所述的所述Ar为R1选自氢、卤素、C1-C6烷氧基中的任意一种或多种的随机组合。作为优选：所述的On-DNA邻位卤素芳基甲腈化合物具体选自：X选自氟、氯、溴、碘。一种合成On-DNA2-羧基-3-氨基芳并噻吩化合物的方法，所述方法包括以下步骤：向摩尔当量为1，摩尔浓度为0.1～5mM的On-DNA邻位卤素芳基甲腈化合物溶液中，依次加入20～1000倍摩尔当量的巯基乙酸/巯基乙酸酯和20～1000倍摩尔当量的碱，在10℃～100℃下反应0.5～24小时至反应结束。进一步地，所述碱选自硼酸钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢钠、磷酸氢钾、N-甲基吗啉、三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶或N-甲基咪唑；优选地，所述碱选自氢氧化钠。进一步地，所述反应在溶剂中进行，溶剂为水、甲醇、乙醇、乙腈、二甲亚砜、DMA、无机盐缓冲液、有机酸缓冲液、有机碱缓冲液中任意一种或几种的含水混合溶剂；优选地，所述反应溶剂含有硼酸缓冲液、DMA。更进一步地，所述硼酸缓冲液的pH为7～11；优选地，pH为9.4。进一步地，所述反应的反应温度为10℃～100℃；优选地，反应温度为20℃、30℃、40℃、50℃或60℃。进一步地，所述反应的反应时间为0.5～24小时；优选地，反应时间为0.5小时、1小时、2小时、3小时、4小时、6小时或8小时。进一步地，所述方法中On-DNA邻位卤素芳基甲腈化合物的摩尔当量为1，巯基乙酸/巯基乙酸酯的摩尔当量为20～1000当量，碱的摩尔当量为20～1000当量；优选地，巯基乙酸/巯基乙酸酯的摩尔当量为20当量、40当量、100当量、200当量、400当量、800当量、1000当量，碱的摩尔当量为20当量、40当量、100当量、200当量、400当量、800当量、1000当量。进一步地，所述反应的加料顺序为先加入On-DNA邻位卤素芳基甲腈化合物，再加入巯基乙酸/巯基乙酸酯，最后加入碱。优选地，所述反应碱分两次加入：第一次加入1/3当量的碱后于30℃反应2小时，第二次加入2/3当量的碱后于60℃反应2小时。进一步地，上述方法用于批量的多孔板操作。进一步地，上述方法用于多孔板的DNA编码化合物库的合成。本专利技术方法可以实现在DNA编码化合物库中构建On-DNA2-羧基-3-氨基芳并噻吩，可广泛应用于各种On-DNA芳基底物。该方法收率高，产物单本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种合成On-DNA 2-羧基-3-氨基芳并噻吩化合物的方法，其特征在于：所述方法是以On-DNA邻位卤素芳基甲腈化合物和巯基乙酸/巯基乙酸酯为原料，在碱的存在下反应得到On-DNA产物；其中，On-DNA邻位卤素芳基甲腈化合物的结构式为

【技术特征摘要】
20191128 CN 20191116419521.一种合成On-DNA2-羧基-3-氨基芳并噻吩化合物的方法，其特征在于：所述方法是以On-DNA邻位卤素芳基甲腈化合物和巯基乙酸/巯基乙酸酯为原料，在碱的存在下反应得到On-DNA产物；其中，On-DNA邻位卤素芳基甲腈化合物的结构式为巯基乙酸/巯基乙酸酯的结构式为所述On-DNA产物的结构式为
其中，结构式中DNA包含由人工修饰的和/或未修饰的核苷酸单体聚合得到的单链或双链的核苷酸链，该核苷酸链通过一个或多个化学键或基团与Ar相连；
Ar选自分子量1000以下取代的芳环或芳杂环；
X选自氟、氯、溴、碘；
R选自氢或分子量1000以下的与酯基氧原子直接相连的基团。


2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述Ar选自以下基团：



R1为氢、卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、烷基、取代烷基、烷氧基中的任意一种或多种的随机组合，Ar上有一个或多个R1基团，Y为O、S、NH或烷基取代亚氨基中的任意一种；
所述烷基为C1-C12的直链或支链烷基或C3-C8环烷基；所述的烷氧基为C1-C12的直链或支链烷氧基；
取代烷基的取代基的数量为一个或多个，取代烷基的取代基是相互独立的选自卤素、氰基、羧基、苯基、氨基中的一种或多种；
所述的R选自氢或C1-C12的直链或支链烷基。


3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述方法是向摩尔当量为1，摩尔浓度为0.1～5mM的On-DNA邻位卤素芳基甲腈化合物溶液中，依次加入20～1000倍摩尔当量的巯基乙酸/巯基乙酸酯、20～1000倍摩尔当量的碱，在10℃～100℃下反应0....

【专利技术属性】
技术研发人员：李进，赵钱梅，高森，王薇，宋超，刘观赛，万金桥，
申请(专利权)人：成都先导药物开发股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51