一种合成On-DNA二氢噻唑/噻唑化合物的方法技术

本发明专利技术涉及一种合成On‑DNA二氢噻唑/噻唑化合物的方法，该方法以On‑DNA氰基化合物为原料，与半胱氨酸及其衍生物反应得到On‑DNA二氢噻唑化合物，On‑DNA二氢噻唑化合物可进一步通过氧化可以得到On‑DNA噻唑化合物。该方法无需催化剂，不引入金属类试剂，操作简单，环境友好，适合使用多孔板进行的DNA编码化合物库的合成。

【技术实现步骤摘要】
一种合成On-DNA二氢噻唑/噻唑化合物的方法
本专利技术属于编码化合物库
，具体涉及一种由On-DNA氰基化合物与半胱氨酸及其衍生物反应得到On-DNA二氢噻唑化合物，以及再进一步氧化得到On-DNA噻唑化合物的方法。
技术介绍
在药物研发，尤其是新药研发中，针对生物靶标的高通量筛选是快速获得先导化合物的主要手段之一。然而，基于单个分子的传统高通量筛选所需时间长、设备投入巨大、库化合物数量有限(数百万)，且化合物库的建成需要数十年的积累，限制了先导化合物的发现效率与可能性。近年来出现的DNA编码化合物库技术(WO2005058479、WO2018166532、CN103882532)，结合了组合化学和分子生物学技术，在分子水平上将每个化合物加上一个DNA标签，并能在极短的时间内合成高达亿级的化合物库，成为下一代化合物库筛选技术的趋势，并开始在制药行业广泛应用，产生了诸多积极的效果(AccountsofChemicalResearch,2014,47,1247-1255)。DNA编码化合物库通过组合化学快速产生巨型化合物库，并且能高通量地筛选出先导化合物，使得先导化合物的筛选变得前所未有的快捷和高效。构建DNA编码化合物库的挑战之一就是需要在DNA上高收率地合成具有化学多样性的小分子。由于DNA需要在一定的条件下(溶剂、pH、温度、离子浓度)才能维持稳定，同时应用于DNA编码化合物库构建的On-DNA反应还需要有较高的产率。因此DNA上进行的化学反应(简称On-DNA反应)的试剂种类、反应种类、反应条件直接影响到DNA编码化合物库的丰富度和可选择性。从而开发能够与DNA兼容的化学反应也成为目前DNA编码化合物库技术的长期探索和研究方向，也直接影响了DNA编码化合物库的应用及商业价值。二氢噻唑/噻唑类化合物是一类重要的药物骨架化合物，将二氢噻唑/噻唑骨架引入到DNA编码化合物库中能进一步扩展化合物库的多样性，有利于提高筛选到有效化合物的概率。目前已有报道的在DNA编码化合物库中构建噻唑骨架的方法是以On-DNA硫脲化合物为原料进行，适用的底物范围限制较大，且仅能合成胺基取代的On-DNA噻唑化合物。因此需要开发一种新的能广泛应用的On-DNA二氢噻唑/噻唑化合物合成方法，并适用于构建DNA编码化合物库的大批量多孔板操作。
技术实现思路
为了解决上述问题，我们开发了一种原料稳定存储、反应条件温和，底物普适性好，对DNA损伤小，适合于使用多孔板进行批量操作的DNA编码化合物库的合成方法，可以快速将On-DNA氰基化合物库通过一步反应转化为On-DNA二氢噻唑化合物，在氧化剂存在下，进一步将On-DNA二氢噻唑化合物转化得到On-DNA噻唑化合物。本专利技术采用的技术方案如下：本专利技术提供了一种合成On-DNA二氢噻唑/噻唑化合物的方法，所述On-DNA二氢噻唑化合物是以On-DNA氰基化合物为原料，与半胱氨酸及其衍生物反应后得到；所述On-DNA噻唑化合物是以On-DNA二氢噻唑化合物为原料，在氧化剂存在下反应得到；所述On-DNA氰基化合物的结构式为DNA-R-CN；所述半胱氨酸及其衍生物的结构式为其中，结构式中DNA包含由人工修饰的和/或未修饰的核苷酸单体聚合得到的单链或双链的核苷酸链，该核苷酸链通过一个或多个化学键或基团与化合物中剩余部分相连；所述单链或双链的核苷酸链的长度为5～200bp。其中，结构式中的DNA与R通过一个化学键或多个化学键或基团连接；一个化学键时，是指结构式中的DNA与R直接相连；多个化学键或基团时，指结构式中的DNA与R之间间隔多个化学键相连，比如，DNA与R之间通过一个亚甲基(-CH2-)相连，即通过两个化学键连接；或DNA与R之间通过一个羰基(-CO-)连接DNA的氨基，也是通过两个化学键连接；或DNA与R通过一个亚甲基羰基(-CH2CO-)连接DNA的氨基，即通过三个连续的化学键连接。所述R选自烷基、取代烷基、杂环基、取代杂环基、芳基、取代芳基、芳杂环基或取代芳杂环基；其中，所述烷基为C1～C20烷基；取代烷基的取代基的数量为一个或多个；取代烷基的取代基是相互独立的选自卤素、硝基、烷氧基、卤代苯基、苯基、烷基苯基中的一种或多种；所述芳基选自苯基或萘基；取代芳基的取代基的数量为一个或多个，取代芳基的取代基是相互独立的选自卤素、氰基、硝基、烷氧基、C1～C20烷基中的一种或多种；所述杂环基是携带至少一个选自O、S、N的3至8个原子的饱和或不饱和的单环或多环烃基，所述取代杂环基的取代基的数量为一个或多个，取代杂环基的取代基是相互独立的的选自卤素、氰基、硝基、烷氧基、C1～C20烷基、芳杂环基中的一种或多种；所述的芳杂环基选自吡啶基、喹啉基、噻唑基或噻吩基；所述取代芳杂环基的取代基的数量为一个或多个，取代芳杂环基的取代基是相互独立的选自卤素、氰基、硝基、C1～C20烷基、烷氧基、苯基、卤代苯基、烷基苯基中的一种或多种。或者R不存在，所述的On-DNA氰基化合物的结构式为DNA-CN；所述的R1、R2分别独立的选自氢、卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、硝基、烷基、取代烷基、烷基氨基、烷氧基；取代烷基的取代基是相互独立的选自卤素、硝基、烷氧基、卤代苯基、苯基、烷基苯基中的一种或多种；所述的烷基为C1-C12的直链或支链烷基；所述的烷氧基为C1-C12的直链或支链烷氧基。优选地，所述的R1、R2分别独立的选自氢或烷基，所述烷基为C1-C6的直链或支链烷基，所述的C1～C6烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊烷基、己烷基。更进一步的，所述的所述半胱氨酸的衍生物的结构式为所述的On-DNA氰基化合物选自：所述的On-DNA二氢噻唑化合物选自：本专利技术提供的合成On-DNA二氢噻唑/噻唑化合物的方法，所述反应的步骤为：(1)向摩尔当量为1，摩尔浓度为0.5-5mM的On-DNA氰基化合物溶液中，加入10～1000倍摩尔当量的半胱氨酸及其衍生物，在20℃～100℃下反应0.5-24小时至反应结束，得到On-DNA二氢噻唑化合物；(2)向摩尔当量为1，摩尔浓度为0.5-5mM的On-DNA二氢噻唑化合物溶液中加入10～1000倍摩尔当量的氧化剂，在20℃～100℃下反应0.5-24小时至反应结束，得到On-DNA噻唑化合物。进一步地，所述氧化剂为单质碘、氧气、高碘酸钠、间氯过氧苯甲酸、过氧叔丁醇、叔丁基过氧化物、过硫酸氢钾复合盐、过硫酸钾；优选地，所述氧化剂为单质碘。进一步地，所述On-DNA氰基化合物的摩尔当量为1，所述半胱氨酸及其衍生物的摩尔当量为10～1000；优选地，所述半胱氨酸及其衍生物的摩尔当量为100、200、300、400、500、600、700或800。进一步地，所述On-DNA二氢噻唑化合物的摩尔当量为1，所述氧化剂的摩尔当量为10～1000；优选地，所述氧化剂的摩尔当量为100、200、30本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种合成On-DNA二氢噻唑/噻唑化合物的方法，其特征在于：所述On-DNA二氢噻唑化合物是以On-DNA氰基化合物为原料，与半胱氨酸及其衍生物反应后得到；所述On-DNA噻唑化合物是以On-DNA二氢噻唑化合物为原料，在氧化剂存在下反应得到；所述On-DNA氰基化合物的结构式为DNA-R-CN；所述半胱氨酸及其衍生物的结构式为

【技术特征摘要】
20191122 CN 20191111654051.一种合成On-DNA二氢噻唑/噻唑化合物的方法，其特征在于：所述On-DNA二氢噻唑化合物是以On-DNA氰基化合物为原料，与半胱氨酸及其衍生物反应后得到；所述On-DNA噻唑化合物是以On-DNA二氢噻唑化合物为原料，在氧化剂存在下反应得到；所述On-DNA氰基化合物的结构式为DNA-R-CN；所述半胱氨酸及其衍生物的结构式为
其中，结构式中DNA包含由人工修饰的和/或未修饰的核苷酸单体聚合得到的单链或双链的核苷酸链，该核苷酸链通过一个或多个化学键或基团与化合物中剩余部分相连；所述单链或双链的核苷酸链的长度为5～200bp。


2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述R选自烷基、取代烷基、杂环基、取代杂环基、芳基、取代芳基、芳杂环基或取代芳杂环基；其中，所述烷基为C1～C20烷基；取代烷基的取代基的数量为一个或多个；取代烷基的取代基是相互独立的选自卤素、硝基、烷氧基、卤代苯基、苯基、烷基苯基中的一种或多种；
所述芳基选自苯基或萘基；取代芳基的取代基的数量为一个或多个，取代芳基的取代基是相互独立的选自卤素、氰基、硝基、烷氧基、C1～C20烷基中的一种或多种；
所述杂环基是携带至少一个选自O、S、N的3至8个原子的饱和或不饱和的单环或多环烃基，取代杂环基的取代基的数量为一个或多个，取代杂环基的取代基是相互独立的的选自卤素、氰基、硝基、烷氧基、C1～C20烷基、芳杂环基中的一种或多种；
所述的芳杂环基选自吡啶基、喹啉基、噻唑基或噻吩基；所述取代芳杂环基的取代基的数量为一个或多个，取代芳杂环基的取代基是相互独立的选自卤素、氰基、硝基、烷基、烷氧基、苯基、卤代苯基、烷基苯基中的一种或多种；
或者R不存在，所述的On-DNA氰基化合物的结构式为DNA-CN；
所述的R1、R2分别独立的选自氢、卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、硝基、烷基、取代烷基、烷基氨基、烷氧基；取代烷基的取代基是相互独立的选自卤素、硝基、烷氧基、卤代苯基、苯基、烷基苯基中的一种或多种；所述的烷基为C1-C12的直链或支链烷基；所述的烷氧基为C1-C12的直链或支链烷氧基。


3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述方...

【专利技术属性】
技术研发人员：李进，江思齐，何窦，高森，宋超，刘观赛，万金桥，
申请(专利权)人：成都先导药物开发股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51