迷迭香酸或其衍生物作为新型TRPC1拮抗剂的药用制备及其应用制造技术

本发明专利技术公开了迷迭香酸或其衍生物作为新型TRPC1拮抗剂的药用制备及其应用。我们发现迷迭香酸对TRPC1通道具有拮抗作用，由此对心肌缺血再灌注损伤、动脉粥样硬化形成有明显的抑制作用，可用于预防或治疗心肌缺血再灌注损伤疾病、动脉粥样硬化疾病、心房纤颤疾病、癫痫疾病、败血症疾病、动脉粥样硬化疾病、骨质疏松症疾病。所述药物以迷迭香酸、迷迭香酸衍生物及其盐或其溶剂化物为单一活性成分或作为活性成分之一，可采用片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、注射剂和粉针剂等药学上可接受的剂型。

【技术实现步骤摘要】
迷迭香酸或其衍生物作为新型TRPC1拮抗剂的药用制备及其应用
本专利技术涉及药物制剂领域，涉及迷迭香酸作为TRPC1新型抑制剂在制备药物中的用途，属于化合物药理作用

技术介绍
经典瞬时受体电位通道(transientreceptorpotentialchannels,TRPCs)是存在于细胞膜上的一类Ca2+可渗透性的非选择性阳离子通道，具有多种跨膜信号转导功能。截至目前共发现了TRPC1-7共7种亚型，根据蛋白质氨基酸序列的相似性及蛋白功能，又将其分为4大类：TRPC1、TRPC2、TRPC3/6/7、TRPC4/5[JiangY,HuangHX,LiuP,etal.ExpressionandlocalizationofTRPCproteinsinratventricularmyocytesatvariousdevelopmentalstages[J].CellTissueRes,2014,355(1):201-212]，其中TRPC2在哺乳动物中不表达，因此被称为伪基因。研究发现TRPC1可与TRPC4/5形成异聚体，而TRPC3可与TRPC6/7形成异聚体[ChengKT,OngHL,AmbudkarIS.ContributionandregulationofTRPCchannelsinstoreoperatedCa2+entry[J].CurrTopMembr,2013,71:149-179]。TRPC通道的激活可受到包括温度、pH、渗透压、机械力和一些内源性信号因子在内的多种因素调节，是组成细胞膜上钙库操纵性钙离子通道(SOCC)和受体操纵性钙离子通道(ROCC)的分子基础[EstacionM,LiS,SinkinsWG,etal.ActivationofhumanTRPC6channelsbyreceptorstimulation.J.Biol.Chem.,2004,279(21):22047-2056]。TRPC1是第一个被发现的哺乳动物TRP通道蛋白，由6个跨膜结构片段(S1-S6)以及在胞质内的N端和C端组成。目前的研究发现，TRPC1蛋白广泛分布于平滑肌、脑、心脏、大肠、肝和肾上腺等组织中，主要参与细胞膜受体激活磷脂酶C后所介导的钙离子进入，被认为是钙库操纵性钙离子通道(SOC)的核心成分[NiliusB,FlockerziV.MammalianTransientReceptorPotential(TRP)CationChannels.SpringerBerlinHeidelberg.2014:105-117]。近年来研究表明，TRPC1蛋白作为组成细胞膜Ca2+通道的分子基础，主要参与介导SOCE，其异常表达或基因突变可引起细胞内Ca2+信号通路改变，参与众多疾病发生。在心血管疾病中，TRPC1广泛分布在各种血管平滑肌细胞上，其激活开放时可致细胞外Ca2+内流，影响平滑肌细胞的收缩、舒张、增殖和迁移等基础功能，广泛参与血管形成、重构、调节血管张力、通透性，以及平滑肌细胞的增殖、分化和死亡等过程。研究表明，在血管损伤模型中，增生的内膜血管平滑肌细胞上TRPC1通道的表达明显上调，阻断TRPC1抑制了血管平滑肌细胞的过度增殖[KumarB,DrejaK,ShahSS,etal.UpregulatedTRPC1channelinvascularinjuryinvivoanditsroleinhumanneointimalhyperplasia.CircRes.2006；98(4):557-580]。使用siRNA干扰TRPC1通道基因表达后，可抑制血管紧张素Ⅱ诱导的人冠状动脉平滑肌细胞及肺主动脉平滑肌细胞的增殖[TakahashiY,WatanabeH,MurakamiM,etal.UpregulationofTRPC1isinvolvedinAngiotensinII-inducedvascularsmoothmusclecellhypertrophy.JMolCellCardiol.2006；41(6):1057-1057]。TRPC1在心肌肥厚的发生发展过程中发挥重要作用[HouserSR,MolkentinJD.DoescontractileCa2+controlcalcineurin-NFATsignalingandpathologicalhypertrophyincardiacmyocytesSci.Signal,2008,1(25):pe31]。TRPC1可能通过调节钙内流促进心肌肥厚，从而导致心衰的发生[陈俊冲,吴小燕,林文盛.心力衰竭患者血清TRPC1水平及其与心功能和预后的关系研究.重庆医学,2020,49(02):256-259]。在盐敏感高血压大鼠心肌组织中，TRPC1表达增高并与心肌纤维化密切相关[朱文芳.TRPC1在盐敏感高血压大鼠心肌中的高表达及其对心肌纤维化的影响[D].遵义医学院,2018]。此外，在缺氧导致的血管损伤性疾病中，TRPC1可通过调控细胞内的钙稳态，促进内皮源性舒血管物质(NO)的生成，增加血管通透性，影响血管功能。因此，TRPC1是心肌病、心衰、冠心病、冠状动脉术粥样硬化等心血管疾病，以及缺氧、血液循环障碍等病理过程所致的血管损伤等的潜在治疗靶点。TRPC1在肿瘤发生发展中同样扮演重要角色，其在多种实体肿瘤组织中均有较高的表达，在肿瘤细胞增殖、凋亡及迁移中发挥作用[ShapovalovG,RitaineA,SkrymaR,PrevarskayaN.RoleofTRPionchannelsincancerandtumorigenesis.Seminarsinimmunopathology2016,38(3):357-369]。研究发现：TRPC1在鼻咽癌细胞中减弱了肿瘤细胞的粘附和侵袭能力，抑制了鼻咽癌细胞增殖转移[HeB,LiuF,RuanJ,LiA,ChenJ,LiR,ShenJ,ZhengD,LuoR.SilencingTRPC1expressioninhibitsinvasionofCNE2nasopharyngealtumorcells.Oncologyreports2012,27(5):1548-1554]；在肺癌细胞中，siRNA干扰TRPC1表达可导致肺癌细胞周期阻滞(G0/G1)，抑制肺癌细胞增殖[TajeddineN,GaillyP.TRPC1proteinchannelismajorregulatorofepidermalgrowthfactorreceptorsignaling.TheJournalofbiologicalchemistry2012,287(20):16146-16157]；在人类甲状腺癌ML-1细胞中，TRPC1可调节S1P3和VEGFR2受体的表达参与癌细胞转移和血管形成[AsgharMY,MagnussonM,KemppainenK,SukumaranP,LofC,PulliI,KalhoriV,TornquistK.TransientReceptorPotentialCanonical1(TRPC本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.迷迭香酸在制备TRPC1抑制剂中的用途。/n

【技术特征摘要】
1.迷迭香酸在制备TRPC1抑制剂中的用途。


2.迷迭香酸衍生物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物在制备TRPC1抑制剂中的用途。


3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述迷迭香酸衍生物为迷迭香酸卤代、磺化、硝化、羟化、烷氧化、金属离子、酯化产物。


4.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述迷迭香酸衍生物可成盐或溶剂化物，其中所述的盐包括钠盐、钾盐；所述的溶剂化物是指水合物、乙醇化物。


5.根据权利要求1和2所述的用途，其特征在于：迷迭香酸或其衍生物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物在制备用于预防或治疗心肌缺血再灌注损伤疾病、动脉粥样硬化疾病、心房纤颤疾病、癫痫疾病、败血症疾病、动脉粥样硬化疾病、骨质疏松症疾病药物中的用途。

【专利技术属性】
技术研发人员：李小强，叶晨，叶稳，高圆圆，张慧楠，孙阳，冯颖达，
申请(专利权)人：中国人民解放军空军军医大学，
类型：发明
国别省市：陕西;61