【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抑制SHP2活性化合物的制造方法
技术介绍
本专利技术涉及能够抑制SHP2活性的化合物的(药学上可接受的)盐及其多晶型物，以及所述化合物的游离碱形式的多晶型物，和/或制造所述化合物、其(药学上可接受的)盐和多晶型物的方法。
技术介绍
Src同源区-2磷酸酶(SHP2)是有助于多种细胞功能(包括增殖、分化、细胞周期维持和迁移)的、由PTPN11基因编码的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶。SHP2参与通过Ras-丝裂原活化蛋白激酶、JAK-STAT或磷酸肌醇3-激酶-AKT途径的信号传导。具有式I的具有名称(3S,4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺的化合物，作为SHP2抑制剂描述于WO/2015/107495A1中，其中还描述了各种治疗方法和处理方法。Src同源区-2磷酸酶(SHP2)是有助于多种细胞功能(包括增殖、分化、细胞周期维持和迁移)的、由PTPN11基因编码的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶。SHP2...
【技术保护点】
1.一种制造具有式I的化合物或其药学上可接受的盐、酸共晶体、水合物或其他溶剂化物的方法，所述方法包括：/n根据以下反应方案，使具有式II的化合物与具有式III的化合物反应：/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180929 CN PCT/CN2018/1087391.一种制造具有式I的化合物或其药学上可接受的盐、酸共晶体、水合物或其他溶剂化物的方法，所述方法包括：
根据以下反应方案，使具有式II的化合物与具有式III的化合物反应：
其中，A是酸的阴离子，LG是离去基团，并且n和m是选自1、2或3的整数，使得所述具有式II的化合物是不带电荷的。
2.根据权利要求1所述的方法，所述方法进一步包括：根据以下反应方案，使具有式IV的化合物与具有式HnA的酸反应以得到所述具有式II的化合物：
其中，R1是仲氨基的保护基团，HY是手性酸，A是酸的阴离子，并且n和m是选自1、2或3的整数，使得所述具有式II的化合物是不带电荷的。
3.根据权利要求1-2所述的方法，所述方法进一步包括：根据以下反应方案，使具有式V的化合物或其盐与所述具有式HY的手性酸反应以得到所述具有式IV的化合物：
其中，R1为保护基团，并且HY是手性酸。
4.根据权利要求1-3所述的方法，所述方法进一步包括：根据以下反应方案，使具有式VI的化合物反应以得到所述具有式V的化合物：
其中R1为保护基团，并且*R2是烷基。
5.根据权利要求1-4所述的方法，所述方法进一步包括：根据以下反应方案，还原具有式VII的化合物以得到所述具有式VI的化合物：
其中R1为保护基团，并且*R2是烷基。
6.根据权利要求1-5所述的方法，所述方法进一步包括：根据以下反应方案，使具有式VIII的化合物与具有式IX的化合物反应以得到所述具有式VII的化合物：
其中R1为保护基团，并且*R2是烷基。
7.根据权利要求1-6所述的方法，所述方法进一步包括：根据以下反应方案，氧化具有式X的化合物以得到所述具有式VIII的化合物：
其中R1为保护基团。
8.根据权利要求1-7所述的方法，所述方法进一步包括：根据以下反应方案，环化具有式XI的化合物以得到所述具有式X的化合物：
其中，R1是保护基团，Pr1O是离去基团，并且Pr2是取代的甲硅烷基保护基团。
9.根据权利要求1-8所述的方法，所述方法进一步包括：根据以下反应方案，用具有式Pr1H的化合物保护具有式XII的化合物以得到所述具有式XI的化合物：
其中，R1是保护基团，Pr1O是离去基团，并且Pr2是取代的甲硅烷基保护基团。
10.根据权利要求1-9所述的方法，所述方法进一步包括：根据以下反应方案，还原具有式XIII的化合物以得到所述具有式XII的化合物：
其中，R1是保护基团，Ra是未取代的或取代的烷基或未取代的或取代的芳基基团，并且Pr2是取代的甲硅烷基保护基团。
11.根据权利要求1-10所述的方法，所述方法进一步包括：根据以下反应方案，使具有式XIV的化合物与具有式XV的化合物反应以得到所述具有式XIII的化合物：
其中，R1是保护基团，Ra是未取代的或取代的烷基或未取代的或取代的芳基基团，并且Pr2是取代的甲硅烷基保护基团。
12.根据权利要求1-11所述的方法，所述方法进一步包括：根据以下反应方案，还原具有式XVI的化合物以得到所述具有式XIV的化合物：
其中，Pr2是取代的甲硅烷基保护基团，R3是烷基基团，并且R4是烷基基团。
13.根据权利要求1-12所述的方法，所述方法进一步包括：根据以下反应方案，使具有式XVII的酯化合物与具有式R4ONHR3的化合物反应以得到所述具有式XVI的化合物：
其中，Pr2是取代的甲硅烷基保护基团，R3是烷基基团，R4是烷基基团，并且R5是未取代的或取代的烷基基团或未取代的或取代的芳基基团。
14.根据权利要求1-13所述的方法，所述方法进一步包括：根据以下反应方案，用具有式Pr2HAL的化合物保护具有式XVIII的化合物以得到所述具有式XVII的化合物：
其中，Pr2是取代的甲硅烷基保护基团，HAL是卤素，并且R5是未取代的或取代的烷基基团或未取代的或取代的芳基基团。
15.一种方法，所述方法包括根据以下反应方案用具有式HrB的无机酸或有机酸将盐形式或游离碱形式的具有式I的化合物转化为具有式I*的酸加成盐：
16.一种制造如权利要求1中定义的具有式III的化合物的方法，所述方法包括：
用卤化剂卤化具有式XVIII的化合物：
其中LG是离去基团，以得到具有式XIX的化合物：
其中LG是离去基团，并且Hal是卤素，然后用具有式XX的巯基化合物取代，
R6O-C(＝O)-CH2...
【专利技术属性】
技术研发人员：费仲波，卢刚，万银波，王建华，伍全兵，张皓，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH
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