一种伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的制备方法技术

本发明专利技术涉及药物制备技术领域，具体涉及到一种伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的制备方法。其包括如下步骤：(1)将伏硫西汀氢溴酸盐粗品加热溶解在有机溶剂A中，得到溶液A；(2)过滤所述溶液A，滤液降温析晶，并过滤所析出的固体A；(3)采用溶剂B对所述固体A进行打浆，并且过滤、干燥即得所述伏硫西汀氢溴酸盐α晶型。本发明专利技术中提供的方法制备伏硫西汀氢溴酸盐α晶型去溶剂化温度低、干燥温度低、操作简便，所得晶型纯度更高、结晶性更好且稳定性好、颗粒均匀。本发明专利技术方法重现性好，收率高，具有交底的生产成本，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的制备方法
本专利技术涉及药物制备
，具体涉及到一种伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的制备方法。
技术介绍
抑郁症是一种高患病率、高复发率、高自杀率的精神疾患，易发生机体功能障碍和认知损害，给个人和家庭造成巨大危害。世界卫生组织报告显示，预计到2020年抑郁症将成为仅次于心脏病的第二大负担疾病。氢溴酸伏硫西汀由丹麦隆德贝克公司开发，化学名为1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪氢溴酸盐，结构式参见式1，该化合物已经在美国被FDA批准用于治疗重度抑郁症，其商品名为Brintellix，其口服片剂含氢溴酸伏硫西汀作为药物活性成分，规格有5mg、10mg、15mg和20mg。该药物可抑制5-羟色胺再摄取，具有5-HT1A受体激动剂、5-HT1B受体部分激动剂及5-HT3、5-HT1D及5-HT7受体拮抗剂的作用。式1：众所周知，对于微溶性或难溶性药物的制剂和剂型的研发通常需要考虑其溶解度以及与其密切相关的吸收问题，其中溶解是吸收的前提条件，在pH＝1～7和37℃条件下，如果药物在水中的溶解度小于1％(即10mg/ml)，即溶解度处于微溶、极微溶及几乎不溶或不溶的范围，这些药物一般均会出现吸收问题。伏硫西汀氢溴酸盐微溶于水，其α晶型的溶解度略优于β晶型，因此这种相对较高的溶解度更利于固体制剂在人体内的吸收。因此伏硫西汀氢溴酸盐α晶型作为药用晶型在药物吸收方面具有一定的优势。现有技术一般采用伏硫西汀游离碱与氢溴酸反应直接成盐来制备α晶型，然而该方法在制备时会用到化工原料氢溴酸，不符合精制车间安全、洁净的要求，此外根据该方法重现获得的α晶型不但结晶性差，而且不均匀，容易转晶转变成β晶型。专利CN105367515A公开了一种伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的制备方法：将伏硫西汀氢溴酸盐先制成伏硫西汀氢溴酸盐-仲丁醇溶剂化物，再加热除去仲丁醇得到所述伏硫西汀氢溴酸盐α晶型。由于该方法引入的仲丁醇沸点高加热除去温度高、时间长，可能出现去溶剂化不完全和转晶的风险，影响产品纯度。
技术实现思路
针对现有技术中存在的去溶剂化温度高、时间长，制得的伏硫西汀氢溴酸盐α晶型纯度低、粒度较大等问题，本专利技术提供一种更简便的伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的制备方法。根据本专利技术方法获得的伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的去溶剂化温度低、晶型纯度更高、结晶性更好、粒度均匀、操作简便，适合工业化生产。具体的，本专利技术的第一方面提供了一种伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的制备方法，其包括如下步骤：(1)将伏硫西汀氢溴酸盐粗品加热溶解在有机溶剂A中，得到溶液A；(2)过滤所述溶液A，滤液降温析晶，并过滤所析出的固体A；(3)采用溶剂B对所述固体A进行打浆，并且过滤、干燥即得所述伏硫西汀氢溴酸盐α晶型。作为本专利技术的一种优选技术方案，所述溶剂B为醚类溶剂；所述醚类溶剂结构中含有异构烷烃结构。作为本专利技术的一种优选技术方案，所述醚类溶剂选自甲基异丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基异丁基醚中的一种或多种。作为本专利技术的一种优选技术方案，步骤(3)中所述伏硫西汀氢溴酸盐粗品与溶剂B之间的质量体积比为1：10～20(g/ml)。作为本专利技术的一种优选技术方案，所述打浆温度为0～60℃；优选的，所述打浆温度为优选是10～20℃。作为本专利技术的一种优选技术方案，所述有机溶剂A为异丙醇的水溶液。作为本专利技术的一种优选技术方案，所述异丙醇的水溶液中异丙醇的体积含量至少为65％；优选的，所述异丙醇的水溶液中异丙醇的体积含量为90％。作为本专利技术的一种优选技术方案，所述伏硫西汀氢溴酸盐粗品与有机溶剂A的质量体积比为1：4～10(g/ml)。作为本专利技术的一种优选技术方案，步骤(2)中所述降温析晶温度为0～30℃；优选的，其降温析出温度为0～20℃。作为本专利技术的一种优选技术方案，步骤(3)中的干燥温度为20～50℃；优选的，其干燥温度为30～40℃。有益效果：本专利技术中提供的方法制备伏硫西汀氢溴酸盐α晶型去溶剂化温度低、干燥温度低、操作简便，所得晶型纯度更高、结晶性更好且稳定性好、颗粒均匀。本专利技术方法重现性好，收率高，具有交底的生产成本，适合工业化生产。附图说明图1为实施例1所得的伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的X射线粉末衍射(XRPD)谱图。图2为实施例1所得的伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的DSC谱图。图3为实施例2所得的伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的X射线粉末衍射(XRPD)谱图。图4为实施例2所得的伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的DSC谱图。图5为实施例3所得的伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的X射线粉末衍射(XRPD)谱图。图6为实施例3所得的伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的DSC谱图。图7为实施例6所得的伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的X射线粉末衍射(XRPD)谱图。图8为实施例6所得的伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的DSC谱图。图9为实施例5所得的伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的X射线粉末衍射(XRPD)谱图。图10为实施例5所得的伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的DSC谱图。图11为实施例7所得的伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的X射线粉末衍射(XRPD)谱图。图12为实施例7所得的伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的DSC谱图。具体实施方式下面结合具体实施方式对本专利技术提供技术方案中的技术特征作进一步清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。本专利技术中的词语“优选的”、“优选地”、“更优选的”等是指，在某些情况下可提供某些有益效果的本专利技术实施方案。然而，在相同的情况下或其他情况下，其他实施方案也可能是优选的。此外，对一个或多个优选实施方案的表述并不暗示其他实施方案不可用，也并非旨在将其他实施方案排除在本专利技术的范围之外。应当理解，除了在任何操作实例中，或者以其他方式指出的情况下，表示例如说明书和权利要求中使用的成分的量的所有数字应被理解为在所有情况下被术语“约”修饰。本专利技术的第一方面提供了一种伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的制备方法，其包括如下步骤：(1)将伏硫西汀氢溴酸盐粗品加热溶解在有机溶剂A中，得到溶液A；(2)过滤所述溶液A，滤液降温析晶，并过滤所析出的固体A；(3)采用溶剂B对所述固体A进行打浆，并且过滤、干燥即得所述伏硫西汀氢溴酸盐α晶型。本专利技术中首先将伏硫西汀氢溴酸盐粗品溶解在有机溶剂(例如有机溶剂A)中制备得到一定浓度的溶液，其中所述的伏硫西汀氢溴酸盐粗品可以是任何形式的伏硫西汀氢溴酸盐，例如无定形、非α晶型、多晶型或它们的混合物。本领域技术人员也可以根据现有技术记载的方法或常规手段来制备各种形式的伏硫西汀氢溴酸盐粗品，例如可依据专利CN101472906B中记载的方法来制备伏硫西汀氢溴酸盐粗品。本专利技术中，为了加快伏硫本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：/n(1)将伏硫西汀氢溴酸盐粗品加热溶解在有机溶剂A中，得到溶液A；/n(2)过滤所述溶液A，滤液降温析晶，并过滤所析出的固体A；/n(3)采用溶剂B对所述固体A进行打浆，并且过滤、干燥即得所述伏硫西汀氢溴酸盐α晶型。/n

【技术特征摘要】
1.一种伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：
(1)将伏硫西汀氢溴酸盐粗品加热溶解在有机溶剂A中，得到溶液A；
(2)过滤所述溶液A，滤液降温析晶，并过滤所析出的固体A；
(3)采用溶剂B对所述固体A进行打浆，并且过滤、干燥即得所述伏硫西汀氢溴酸盐α晶型。


2.根据权利要求1所述的伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的制备方法，其特征在于，所述溶剂B为醚类溶剂；所述醚类溶剂结构中含有异构烷烃结构。


3.根据权利要求2所述的伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的制备方法，其特征在于，所述醚类溶剂选自甲基异丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基异丁基醚中的一种或多种。


4.根据权利要求2所述的伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述伏硫西汀氢溴酸盐粗品与溶剂B之间的质量体积比为1：10～20(g/ml)。


5.根据权利要求1～4任一项所述的伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的制备方法，其特征在于，所述打浆温度...

【专利技术属性】
技术研发人员：姚新大，赵国新，徐震亚，秦秋明，
申请(专利权)人：江苏优仿医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32