巯基改性高分子化合物的水凝胶及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种巯基改性高分子化合物的水凝胶及其制备方法和应用，本发明专利技术采用了一种新颖结构的巯基改性高分子化合物，将其与丙烯酰化高分子化合物和/或丙烯酰小分子交联剂的配合而形成水凝胶，所述巯基改性高分子化合物可在生理条件下与所述丙烯酰化高分子化合物和/或丙烯酰小分子交联剂交联形成水凝胶；另外，形成的水凝胶与塑型效果及耐代谢耐降解性相关的物理性质、化学性质也具有明显优于现有技术的优势，具体的，其耐代谢耐降解性明显优于现有技术中的水凝胶；再有，由于巯基-乙烯基交联反应迅速的特点使得由所述两种化合物形成的水凝胶体系可以在注射入体内后快速原位成胶。本发明专利技术的水凝胶更加利于用于生物医药、医疗美容整形以及化妆品等领域。医疗美容整形以及化妆品等领域。医疗美容整形以及化妆品等领域。

【技术实现步骤摘要】
巯基改性高分子化合物的水凝胶及其制备方法和用途


[0001]本专利技术属于生物材料领域，具体涉及一种巯基改性高分子化合物的水凝胶及其制备方法和用途。

技术介绍

[0002]生物医用材料，即Biomedical Materials，亦可简称为生物材料(英文为Biomaterials)，是用于对生物体进行诊断、治疗、修复或替换病变组织、器官或增进其功能的新型高技术材料。而组织工程学的关键技术之一是用生物材料制备具有良好的生物相容性且可被肌体降解吸收的细胞支架。凝胶态是固体和液体的中间状态，水凝胶是指能够在水中发生溶胀并能保持大量水分而又不会溶解的亲水交联三维聚合物网络，其含水量可以达到90％以上。水凝胶是一类理想的生物材料，其本身或者通过简单的改性，即可具有与天然细胞外基质类似、令人满意的物理和化学性质，同时对于氧气、营养物质、细胞代谢物和水溶性金属离子表现出良好的通透性。制备水凝胶的亲水性高分子按来源分为天然高分子和合成高分子。其中，天然高分子包括胶原、明胶、纤维蛋白、多糖等，合成高分子包括合成类多肽、聚乙二醇(PEG)及其衍生物、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)及其衍生物、聚乳酸乙醇酸共聚物(PLGA)及其衍生物等。近年来，可注射的原位交联水凝胶也越来越受到人们的关注。可注射原位交联水凝胶的特征在于，在注射之前呈可流动的液态，当注射到目标位置后，可形成与目标位置形状完全吻合的胶体。这种可注射的特性，不仅使得操作过程简单方便，而且可避免植入手术给患者带来的痛苦，大大降低手术的创伤性。
[0003]在所述天然高分子中，透明质酸(Hyaluronic acid，HA)因其优异的特性受到研究人员的关注。天然透明质酸是由D-葡糖醛酸和N-乙酰基葡糖胺的交替单元组成的天然杂多糖。其后经过数十年的研究，人们发现其在人和其他脊椎动物的结缔组织中广泛存在，例如细胞间隙、运动关节组织、脐带、皮肤、软骨、血管壁、滑液以及鸡冠等组织和器官中都含有透明质酸。透明质酸属于线性高分子多糖，结构中含有二糖重复单元，重复单元中的D-葡萄糖醛酸通过β-1,3糖苷键与N-乙酰基葡糖胺连接，成千上万的二糖重复单元通过β-1,4糖苷键相连，形成整个高分子直链、线性结构。在人体生理状态下，透明质酸通常以钠盐的形式存在。其中，透明质酸钠及其凝胶在骨科、妇科及整形科等领域应用广泛，还可用于作为眼用制剂载体或直接作为眼用制剂应用于眼科手术，即透明质酸钠类产品在眼科手术中也有重要应用。透明质酸钠还是关节滑液及软骨的重要组成成分，通过提高关节内透明质酸钠的含量，可以增加关节滑液的粘稠性和润滑功能，发挥保护软骨、促进关节愈合和再生、缓解疼痛、增加关节活动度等作用。且有文献报道：大量的动物实验和临床应用表明，在预防和降低妇产科手术造成的粘连方面，透明质酸及其钠盐是一种安全、有效的理想物质；其中，透明质酸钠的水溶液，是一种非牛顿型流体，有着良好的粘弹性和流变性，而且一般而言，低浓度的透明质酸溶液主要表现出粘性，高浓度的透明质酸溶液主要表现出弹性，因此可以根据实际使用的需求调整其浓度。
[0004]天然的透明质酸或其钠盐虽然应用领域广泛且具有多种明确的应用优势，但天然
的透明质酸或其钠盐也有明确的缺点。首先，天然的透明质酸或其钠盐在体内的半衰期短，在生物体内降解时间一般不多于7天，造成半衰期短的主要原因为天然的透明质酸或其钠盐的平均分子量较小，且具有较好的流动性，容易分散于组织中并被吸收和代谢，其直接表现为在溶液态是低粘度的。其次，天然的透明质酸或其钠盐具有稳定性较差，易发生降解的缺点。第三，天然的透明质酸或其钠盐具有亲水性过强的缺点。
[0005]其他的天然高分子化合物也存在透明质酸的类似问题。制备天然高分子化合物的水凝胶可以一定程度上解决机械强度低等问题。现有研究中，为了获得具有理想物理机械性能和生物降解速度的天然高分子化合物的水凝胶，化学交联的方式被广泛的应用于制备水凝胶的过程中。化学交联反应中经常应用到羧基、羟基、氨基等化学活性较高的官能团，常用的化学交联剂一般含有双官能团，比如二胺、二肼、二醛、二醇等，但这些交联剂通常具有细胞毒性，如果残留将影响水凝胶材料的生物相容性。需要研究一种新型的化学交联高分子水凝胶，来避免交联反应中添加额外化学物质而带来的细胞毒性。同时，现代医学要求生物材料在使用中能够具有一定的可塑和可控性，实现微创的治疗效果。以透明质酸为例，现有技术中，以透明质酸为主要原料制成的水凝胶，具有的明显缺点或技术偏见包括以下几点：一、因含有环氧基团的小分子交联应用于透明质酸的交联反应中，而具有毒性的环氧小分子交联剂残留在交联透明质酸中，此种交联透明质酸制成水凝胶后，将不可避免地产生不良反应或毒性作用，制约了透明质酸的水凝胶的应用。二、对化学改性后的透明质酸，经交联反应而获得交联透明质酸，并由此制备得到的水凝胶，价格高昂，且相比于以未经结构修饰与改造的透明质酸经交联而制得的水凝胶，在粘度、保水性、塑型效果等方面虽有改善但改善有限。三、因现有技术中，由透明质酸经交联反应而生成交联透明质酸的反应，需要一定反应条件或反应条件较为苛刻，无法在生理状态下实现原位交联，只能以预交联并预灌充的形式实现产品，极大影响了产品的应用范围与相应治疗人群或美容人群的顺应性。
[0006]近年来，巯基改性高分子化合物因其具有易交联形成水凝胶、抗氧化等特点，引起了研究人员的关注。现有的生物相容性高分子的巯基化改性过程，一般是指引入自由巯基的化学改性过程，通常多糖、蛋白质和合成高分子的侧链基团，如：羧基、氨基、羟基等，可以通过适当的化学反应引入自由巯基。仍以透明质酸为例，现有技术中，透明质酸经化学反应引入自由巯基后获得的巯基化透明质酸，总结其特点，虽然相比天然透明质酸，在物理化学性能或生物相容性等方面具有一定改善或提高，但仍不足以克服以下缺点：1、自交联或与其他物质的交联反应的速度较慢，通常需要加入小分子氧化剂来加速交联反应。2、巯基改性后的透明质酸新化合物，在交联形成水凝胶后，其物理化学性能及生物相容性等关键指标与现有市售产品或产品相比，不具备实质性优势或不具备足够的区分技术特征，主要体现于粘度、代谢持久性和塑型效果。3、巯基化的透明质酸，现有技术中的合成制备方法，均有毒性较高或成本过高的劣势。而上述这些原因，是影响现有巯基化透明质酸合成制备技术的工业化生产制备和更广泛应用的根源。另外，现有技术中，由巯基化透明质酸经交联反应而制备的水凝胶，具有的缺点或技术偏见，包括：1、现有技术中对化学改性后的透明质酸，经交联反应获得交联透明质酸，并由此制备得到的水凝胶，相比以天然透明质酸交联而制得的水凝胶，价格更为高昂。2、现有技术中对化学改性后的透明质酸，经交联反应获得交联透明质酸，并由此制备得到的水凝胶，相比于以天然的透明质酸经交联而制得的水凝胶，
在粘度、保水性、塑型效果等方面虽有改善但改善有限。3、现有技术中对透明质酸的化学改性，具有一定的不可控性，这个不可控性会对其交联透明质酸的质量产生影响，进而导致相应水凝胶的质量在很大范围内波动，无法实现不同批次间水凝胶产品治疗作用或美容整形作用本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种水凝胶，其特征在于，该水凝胶通过含有巯基改性高分子化合物的体系的凝胶化制备得到；所述巯基改性高分子化合物是下述系列化合物中的至少一种：一系列巯基改性高分子化合物，其被改性的高分子化合物的结构上含有-COOH、-NH2、-OH、式a所示丙烯酸酯类基团、式b所示丙烯酰胺类基团、式c所示丙烯酰类基团中的至少一种，所述-COOH和/或-NH2和/或-OH和/或丙烯酸酯类基团和/或丙烯酰胺类基团和/或丙烯酰类基团的部分或全部被修饰形成端基为下述基团的侧链：上述基团中，*表示连接点；R1选自氢，卤素，脂肪基团，芳香基团等；R2和R3相同或不同，彼此独立地选自氢，卤素，脂肪基团，芳香基团等；R4为多巯基化合物片段；所述体系中进一步含有下述物质的至少一种：C1.丙烯酰化高分子化合物，C2.含丙烯酰基的小分子交联剂。2.根据权利要求1所述的水凝胶，其中，所述-COOH和/或-NH2和/或-OH和/或丙烯酸酯类基团和/或丙烯酰胺类基团和/或丙烯酰类基团的部分或全部被修饰形成以下结构的至少一种：一种：上述结构中，R选自亚烃基、亚芳基、酰胺残基、酰肼残基等；*表示连接点；1*表示与R的左侧基团的连接点；2*表示与R的右侧基团的连接点；R1、R2、R3和R4的定义同前。3.根据权利要求1或2所述的水凝胶，其中，所述-COOH、-NH2、-OH、式a所示丙烯酸酯类基
团、式b所示丙烯酰胺类基团、式c所示丙烯酰类基团中的至少一种可以是直接连接在高分子化合物的主链上，也可以是通过R
’
基团连接在高分子化合物的主链上，所述R
’
可以是含有杂原子的基团、亚烃基、亚芳基或下述连接基团：上式中，R”是亚烃基或亚芳基，n
’
为1-1000的整数，*表示连接点。4.根据权利要求1-3任一项所述的水凝胶，其中，所述丙烯酰化高分子化合物选自下述物质中的至少一种：1)结构上含有-COOH、-NH2、-OH中的至少一种的高分子化合物的丙烯酰化化合物，即所述高分子化合物的结构上含有的-COOH、-NH2、-OH的至少一种直接或间接与如下基团连接而形成的丙烯酰化化合物：R1、R2和R3的定义同前；2)结构上含有式a所示丙烯酸酯类基团、式b所示丙烯酰胺类基团、式c所示丙烯酰类基团中至少一种的高分子化合物。5.根据权利要求4所述的水凝胶，上述第1)种物质中，所述-COOH和/或-NH2和/或-OH的部分或全部被修饰形成以下结构的至少一种：部分或全部被修饰形成以下结构的至少一种：上述结构中，R选自亚烃基、亚芳基、酰胺残基、酰肼残基等；*表...

【专利技术属性】
技术研发人员：王文新，
申请(专利权)人：孛朗孚有限公司，
类型：发明
国别省市：