向人脂肪细胞靶向递送治疗剂制造技术

公开了涉及对产热调节进行调控的组合物和方法。所述组合物和方法可用于治疗诸如肥胖症或心血管代谢紊乱(例如2型糖尿病、NAFLD和NASH)的疾病或病症。所述组合物包括靶向脂肪细胞的组合物，所述靶向脂肪细胞的组合物包含：能够对产热调节进行调控的治疗剂；促进细胞摄取并将治疗剂递送至所靶向的脂肪细胞的靶向元件；以及含有鞘磷脂、DMPC和胆固醇的脂质体颗粒，其中，所述脂质体颗粒增强治疗剂的细胞内渗透并保护治疗剂免于降解。细胞内渗透并保护治疗剂免于降解。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】向人脂肪细胞靶向递送治疗剂
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2018年7月2日提交的美国临时专利申请No.62/693,025和2019年2月25日提交的美国临时专利申请No.62/810,141的优先权权益，以引用的方式将其全部内容整体并入本文。
[0003]专利技术背景
I.

[0004]本专利技术总体上涉及包含治疗剂(诸如微RNA类似物的寡核苷酸治疗剂、小分子、肽、拟肽、营养品或基因编辑系统)的组合物，以及将此类治疗剂递送至脂肪细胞用于治疗人类肥胖症和相关的心血管代谢紊乱的方法，所述心血管代谢紊乱包括2型糖尿病、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
II.
技术介绍

[0005]肥胖症和超重是日益严重的全球健康问题。肥胖症是能量摄入和消耗之间长期不平衡的结果。这导致脂肪细胞中储存了甘油三酯形式的多余能量，通常表现为肥大(细胞大小增加)和增生(细胞数量或脂肪形成增加)。近期肥胖症的恶化是由于过度摄入富含饱和脂肪和糖的高能量食物以及体育活动减少造成的。
[0006]肥胖症的目前的对症医学治疗未能实现其长期治疗目标，这主要是由于药物疗效有限以及患者对生活方式改变和疗法的依从性较差所致。出于安全原因，几种肥胖症药物已从市场上撤出，目前正在研发的小分子药物由于它们的短期疗效适中且安全性未知，而挣扎于获得监管部门的批准。目前，只有限制性和摄取不良减肥手术才能长期显著减轻过重体重，并具有有利的心血管益处。然而，减肥手术会导致慢性消化吸收不良的状态。因此，在本领域中需要用于肥胖症的新疗法。
[0007]NAFLD是日益流行的流行病，与肥胖症和2型糖尿病的患病率增加有关，其影响了全世界高达31％的成年人口[1]。1亿美国人患有脂肪肝，而且大多数人并不知道。许多人会发展成NAFLD、NASH、肝纤维化，可能是晚期肝衰竭和癌症[2]。当前尚无任何批准的疗法，NAFLD/NASH需要安全有效的治疗。NAFLD/NASH是慢性肝病的主要原因，在发达国家与基础发病率和死亡率有关[3]。NAFLD是一种相当复杂的疾病，目前提出了“多重打击(multiple
‑
hit)”假设来解释NAFLD的发展[4]：
[0008]‑
第一重打击：脂质堆积(脂肪变性)
[0009]‑
第二重打击：炎症、线粒体功能障碍和氧化应激(脂肪性肝炎)
[0010]‑
第三重打击：肝细胞再生不良(纤维化)。
[0011]微RNA(miRNA)是调节细胞命运决定和改善复杂疾病的有吸引力的药物候选物，这是因为单miRNA对多个靶基因的同时调控可对多因子疾病(例如肥胖症、2型糖尿病和NAFLD/NASH)提供有效疗法。实际上，miRNA是脂肪细胞分化、发育和功能的广泛调节剂，并且是肥胖症的可行治疗剂。目前正在开发几种miRNA激动剂(agomir)和拮抗剂
(antagomir)，以治疗各种人类疾病，包括心血管代谢紊乱。此类试剂的实例在Thibonnier的美国专利No.9,034,839中公开。将寡核苷酸转化为药物的技术平台最近已经成熟，并且几种药物正在临床开发中[5、6]。但是，靶向递送至除肝脏以外的组织/器官的试验很少，可从创新方法中受益[7、8]。
[0012]有必要实现将微RNA调控剂和其它治疗剂(包括小分子、肽、拟肽、营养品和基因编辑系统)靶向递送至脂肪细胞，以优化其长期疗效/安全性，降低商品成本并使脱靶效应最小化[9]。

技术实现思路

[0013]为了实现这一目的，本专利技术人开发了以下各种新的组合：(a)能够对脂质氧化和/或产热调节进行调控的治疗剂，例如miRNA剂组合物(例如miRNA agomir和antagomir)、小分子、肽、拟肽、营养品和基因编辑系统，(b)与脂肪细胞特异性细胞表面标志物、受体或转运蛋白结合的靶向元件(例如，由脂肪酸转运蛋白转运的分子或识别脂肪酸转运蛋白的抗体)，其促进细胞摄取并将产热治疗剂递送至所靶向的脂肪细胞，以及(c)可将治疗剂递送至所靶向的脂肪细胞并增强其细胞内渗透性、同时保护它们免于降解的载体或递送纳米颗粒。使用此类治疗剂、靶向元件和载体或递送纳米颗粒的组合物可在将治疗剂局部皮下给予(注射、贴剂或微针)至人体脂肪组织的方法中使用，从而使全身暴露和“脱靶效应”最小化，进一步改善治疗指标，降低商品成本，并提高患者的便利性和对治疗的依从性。
[0014]在一些实施方式中，本文公开了靶向脂肪细胞的组合物，所述组合物包含：(a)能够对脂质氧化和/或产热调节进行调控的治疗剂；(b)促进细胞摄取并将治疗剂递送至所靶向的脂肪细胞的靶向元件；以及(c)含有鞘磷脂、DMPC和胆固醇的脂质体颗粒，其中，脂质体颗粒增强治疗剂的细胞内渗透并保护治疗剂免于降解。脂质体颗粒可具有多种剂型。在一些实施方式中，脂质体颗粒中的胆固醇按重量计占脂质体颗粒的30
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50％，DMPC按重量计占脂质体颗粒的30
‑
50％，胆固醇按重量计占脂质体颗粒的10
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30％。在一些实施方式中，胆固醇按重量计占脂质体颗粒的40％，DMPC按重量计占脂质体颗粒的40％，胆固醇按重量计占脂质体颗粒的20％。在一些实施方式中，脂质体的峰值平均直径在约135nm和150nm之间或多分散指数小于约0.035。
[0015]组合物中的治疗剂可以是多种脂质氧化和/或产热调节剂中的一种或组合，包括例如miRNA agomir和antagomir、小分子、肽、拟肽、营养品、基因编辑系统或能够对脂质氧化和/或产热进行调控的任何其它物质。在一些实施方式中，治疗剂包括长度为7至14个核苷酸的RNA寡核苷酸。在一些实施方式中，治疗剂包括miR
‑
22antagomir、miR
‑
515agomir、二硝基苯酚、氯硝柳胺、β3肾上腺素受体激动剂、拟甲状腺素剂(Thyromimetic agent)、PPARα激动剂、PPARγ激动剂、视黄酸、海沙瑞林、血小板反应蛋白
‑
1(TSP
‑
1)、抗增殖蛋白(PHB)、多酚、白藜芦醇、姜黄素、辣椒素类物质(capsicinoid)、异黄酮或基因编辑系统的组分。
[0016]在一些实施方式中，靶向元件是脂质。在一些实施方式中，脂质与治疗剂连接。在一些实施方式中，脂质包括癸酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、油酰甘氨酸、山嵛酸、十六烷酸、三十二碳六烯酸(dotriacontahexaenoic acid)、二十二碳六烯酸或胆固醇。在一些实施方式中，脂质是通过脂肪酸转位酶(FAT/CD36/SCARB3)天然转运的脂肪酸。在一些实施方式中，治疗剂通过选自于由共价键、二硫键、二酯键、肽键、离子键或生物素
‑
链霉亲和素
键所组成的组的接头与脂质连接。
[0017]在一些实施方式中，靶向元件特异性结合至脂肪酸转位酶(FAT/CD36/SCARB3)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种靶向脂肪细胞的组合物，所述组合物包含：(a)能够对脂质氧化和/或产热调节进行调控的治疗剂；(b)促进细胞摄取并将所述治疗剂递送至所靶向的脂肪细胞的靶向元件；以及(c)含有鞘磷脂、DMPC和胆固醇的脂质体颗粒，其中，所述脂质体颗粒增强所述治疗剂的细胞内渗透并保护所述治疗剂免于降解。2.根据权利要求1所述的组合物，其中，鞘磷脂按重量计占所述脂质体颗粒的30
‑
50％，DMPC按重量计占所述脂质体颗粒的30
‑
50％，胆固醇按重量计占所述脂质体颗粒的10
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30％。3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中，鞘磷脂按重量计占所述脂质体颗粒的40％，DMPC按重量计占所述脂质体颗粒的40％，胆固醇按重量计占所述脂质体颗粒的20％。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的组合物，其中，所述脂质体的峰值平均直径在约135nm至150nm之间，或多分散指数小于约0.035。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的组合物，其中，所述治疗剂包括长度为7至14个核苷酸的RNA寡核苷酸。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的组合物，其中，所述治疗剂包括miR
‑
22antagomir、miR
‑
515agomir、二硝基苯酚、氯硝柳胺、β3肾上腺素能受体激动剂、拟甲状腺素剂、PPARα激动剂、PPARγ激动剂、视黄酸、海沙瑞林、血小板反应蛋白
‑
1(TSP
‑
1)、抗增殖蛋白(PHB)、多酚、白藜芦醇、姜黄素、辣椒素类物质、异黄酮或基因编辑系统的组分。7.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的组合物，其中，所述靶向元件是与所述治疗剂连接的脂质。8.根据权利要求7所述的组合物，其中，所述脂质包括癸酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、油酰甘氨酸、山嵛酸、十六烷酸、三十二碳六烯酸、二十二碳六烯酸或胆固醇。9.根据权利要求7或8所述的组合物，其中，所述脂质是通过脂肪酸转位酶(FAT/CD36/SCARB3)天然转运的脂肪酸。10.根据权利要求5
‑
9中任一项所述的组合物，其中，所述治疗剂被包封在所述脂质体的内部。11.根据权利要求5
...

【专利技术属性】
技术研发人员：马克，
申请(专利权)人：艾珀特玛治疗公司，
类型：发明
国别省市：