本发明专利技术涉及药物技术领域，特别涉及索马鲁肽(Semaglutide)口服制剂不仅能作为二型糖尿病的治疗药物，还能起到预防二型糖尿病的作用。本发明专利技术的研究发现，服用索马鲁肽口服制剂能在保证心血管安全性情况下，通过降低体内血糖与糖化血糖水平，显著降低健康人群患上二型糖尿病的风险。该发明专利技术主要通过孟德尔随机化将携带特定遗传变异的人群视为服用索马鲁肽口服制剂的用药人群，以Cox比例风险模型计算了用药组与非用药组的患病风险比。该发明专利技术还通过绘制健康概率曲线图发现，具有极高二型糖尿病风险的人群可以通过服用索马鲁肽口服制剂显著降低其患上二型糖尿病的概率。因此，建议具有高二型糖尿病风险的健康人群服用GLP‑1受体激动剂索马鲁肽口服制剂是一种预防二型糖尿病的方案。
【技术实现步骤摘要】
利用孟德尔随机化方法验证索马鲁肽口服制剂预防二型糖尿病的用途
本申请涉及药物
，使用孟德尔随机化方法观察药物作用的领域。
技术介绍
糖尿病是一种全球性流行病，正逐步成为严重威胁人类健康的疾病。目前世界范围糖尿病患病人数逐年增加，世卫组织发布的第一份《全球糖尿病报告》显示，2014年，全球有4.22亿人(或人口的8.5％)患有糖尿病，并且主要在发展中国家。2012年糖尿病直接造成的死亡便达150万例，间接导致的死亡估计达220万例。据预测，到2030年糖尿病将成为全球第七大死亡原因。我国目前采用WHO(1999年)糖尿病病因学分型体系，共分为4类，即1型糖尿病、2型糖尿病、特殊类型糖尿病和妊娠期糖尿病，其中2型糖尿病是临床最常见类型。二型糖尿病起病时症状往往比较隐蔽，很难在初发时即获确诊，但其患病率高，约占糖尿病的90％以上。二型糖尿病是一种进展性疾病，患者病情随时间推移进行性恶化，即使使用常规药物治疗也很难长期良好控制血糖。英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)所示，无论使用二甲双胍、磺脲类还是胰岛素单药治疗，糖化血红蛋白(HbAlc)均难以持续达标。究其原因，与β细胞功能的进行性减退相关。胰高血糖素样肽-1(GLP-1)作为由进食刺激下肠道细胞分泌的肠促胰素在血糖调节中发挥着重要作用。近期许多的随机对照试验研究(RCT，randomizedcontrolledtrails)显示，GLP-1受体激动剂不仅可增强β细胞反应，还能够通过抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，并且能增加胰岛素分泌及适量减重，能更好地控制高血糖。同时，其还有延缓胃排空，减轻饥饿感，减少食物摄入量的作用，进而降低β细胞的负荷[张宁倩，王清，等.GLP-1受体激动剂/类似物治疗2型糖尿病的研究进展[J].实用药物与临床，2019，22(7)：677-679.]。然而，这些研究都是在患有二型糖尿病的患者中进行的。因此，GLP-1受体激动剂在非糖尿病患者中的疗效与安全性有待进一步的探究。目前，全球已有9种GLP-1受体激动剂上市，我国上市的品种有艾塞那肽、利拉鲁肽等，给药方式均为皮下注射。索马鲁肽口服制剂是世界上首个GLP-1受体激动剂口服制剂，于2019年9月被美国FAD批准上市用于治疗二型糖尿病。相较于注射剂，口服剂型的疗效、安全性、适用人群、药物相互作用方面均有较大优势，会大大增加患者的依从性。目前，该药在我国尚未上市。国内暂时没有关于索马鲁肽口服制剂对比安慰剂或其他降糖药物治疗或预防二型糖尿病的疗效以及安全性比较的系统评价[覃渝，左丹妮，等.口服索马鲁肽治疗2型糖尿病疗效和安全性的系统评价[J].中国药房，2020，31(19)：2399-2405]。美国食品和药物管理局于2019年9月20日批准了索马鲁肽(semaglutide)口服片剂在进行饮食和运动疗法的同时，用于控制成人二型糖尿病患者的血糖。索马鲁肽口服制剂是第一个在美国被批准用于无需注射的GLP-1受体激动剂药物。日本与美国两国对索马鲁肽口服制剂降低2型糖尿病患者血糖的有效性和安全性进行了多项临床试验，其中两项为安慰剂对照，另外几项与其他GLP-1受体激动剂注射治疗进行了比较。索马鲁肽口服制剂作为一种独立疗法，与其他糖尿病治疗方法(包括二甲双胍、磺脲类药物(胰岛素分泌促进剂)、钠-葡萄糖协同转运体2(SGLT-2)抑制剂、胰岛素和噻唑烷二酮类药物)可以联合应用于2型糖尿病患者。在安慰剂对照研究中，糖化血红蛋白检测显示与安慰剂相比，索马鲁肽口服制剂作为一种独立疗法可显著降低血糖(糖化血红蛋白)。服用索马鲁肽口服制剂26周后，研究者们发现：每日一次服用7毫克索马鲁肽口服制剂的患者和每日一次服用14毫克索马鲁肽口服制剂的患者体内的糖化血红蛋白相较于服用安慰剂的患者体内的糖化血红蛋白下降了7％。索马鲁肽口服制剂应至少在当天的第一餐、饮料或其他口服药物开始前30分钟服用。此外，由于索马鲁肽口服制剂可以减缓消化，所以患者在开始服用索马鲁肽口服制剂之前应该和医生药师商讨用药方案，避免发生药物相互作用。另外，索马鲁肽口服制剂最严重的副作用是心血管不良反应，现阶段仍需要样本量巨大的随机对照试验来验证索马鲁肽的安全性。(https：//www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-oral-glp-1-treatment-type-2-diabetes)。随机对照试验(RCT)通常作为研究药物效果与安全性的黄金标准，但是随机对照试验并不适用于探索索马鲁肽预防二型糖尿病的作用。过去70年，随机对照试验重塑了医学知识和临床实践。随机对照试验以其对无关变量的控制、极其标准化的结果生成形式和专业化人员的持续监察，在产生科学证据方面拥有巨大优势。然而，过去七十年也见证了这一“黄金标准”存在很多局限性。其涉及将一组个体以随机方式分为两个或多个亚组，这些亚组分别接受不同的治疗。但这种试验方法若应用于探索索马鲁肽在非糖尿病患者中能否起到预防糖尿病的作用会引起一系列医学伦理学问题，主要包括未知的副作用可能对受试者造成难以预料与处理的不良反应，例如胃肠道不良反应、肾功能障碍等[朱翊，封宇飞.GLP-1受体激动剂索马鲁肽的药理与临床评价[J].临床药物治志，2018，16(03)：17-21+27]。此外，开展大样本RCT需要大量的人力、资金支持和长时间投入，研究者开展一项高质量的随机对照试验会面临很多困难；随机对照试验人群外推性常常受到限制也是它的局限性之一。从科学的角度来说，随机对照试验通过一系列入选排除标准选取一定样本的特定人群，无法确定在真实临床实践中的可推广性，另外出于控制变量的设计，随机对照试验很少获得关于伴随疾病和伴随治疗的信息，并且为了依从研究方案往往采取较多的干预措施，这在临床实践中也不太现实。但是，孟德尔随机化(MendelianRandomization，MR)可以解决部分随机对照试验遭遇的困境[王玉琢，沈洪兵.孟德尔随机化研究应用于因果推断的影响因素及其结果解读面临的挑战[J].中华流行病杂志，2020，41(8)；1231-1236]。本专利技术中使用了孟德尔随机化来替代随机对照试验(RCT)来探索索马鲁肽口服制剂应用于未患糖尿病患者中的预防作用。孟德尔随机化(MR)是近几年流行起来的用来进行因果推断的有效方法，它是在非实验数据中使用遗传变异来估计暴露和结局之间的因果关系。“暴露”一般是指疾病的风险因素，它可以是生物标志物(比如糖化血红蛋白)、药物治疗(比如服用索马鲁肽口服制剂)、人体测量指标(比如血糖)或任何其他可能影响疾病的风险因素。“结局”一般是指疾病。为研究暴露是否是引起结局的原因，引入了工具变量。工具变量(比如遗传变异)是可测量的数值，它只与我们感兴趣的暴露(风险因素)相关，但与其他混杂因素(比如环境)不相关，并且它对结局(疾病)的影响只能通过暴露(风险因素)所实现[工具变量的假设，验证和估计。紧急流行病学[J]2018，15：7.]。遗传变异是个体之间不同的DNA差异。在孟德尔随机化中，遗传变异被本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.索马鲁肽可安全地用于预防糖尿病的用途。/n
【技术特征摘要】
1.索马鲁肽可安全地用于预防糖尿病的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其中的索马鲁肽属于胰高血糖素样肽-1受体激动剂。
3.根据权利要求1所述的用途，其中的索马鲁肽采用的是口服方式，口服剂量是索马鲁肽的口服安全剂量。
4.根据权利要求1所述的用途，其中的糖尿病是指2型糖尿病。
5.根据权利...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈鹏，
申请(专利权)人：吉林大学，
类型：发明
国别省市：吉林;22
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