一种新型FFA1和PPARα/γ/δ四重激动剂、其制备方法及其作为药物的用途技术

本发明专利技术涉及一种式(I)所示的新型FFA1和PPAR‑α/γ/δ四重激动剂、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，作为制备治疗、预防或缓解一种或多种疾病或功能障碍的药物，相比现有技术，其具有更优的代谢稳定性、更强的体内药理效应，具有更广阔的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种新型FFA1和PPARα/γ/δ四重激动剂、其制备方法及其作为药物的用途
本专利技术涉及一种新型FFA1和PPARα/γ/δ四重激动剂、其制备方法及其应用，属于医药
本专利技术中涉及的化合物结构在该领域具有新颖性和独特性。
技术介绍
代谢综合征是以胰岛素抵抗和内脏脂肪堆积为特征的常见病，伴有低密度脂蛋白升高和高密度脂蛋白胆固醇降低，其常见的病症为肥胖病、糖尿病、高血脂症、动脉粥样硬化和脂肪肝等，其中，糖尿病患者还常并发有高脂血症、心血管病、糖尿病肾病、糖尿病神经病变等疾病。代谢综合征可以通过饮食调节和锻炼治疗，当这些不能缓解症状时，需要进行药物治疗。在代谢综合症的药物治疗方面，目前临床使用的降糖药或降脂药等作用单一，均不同时具备较理想的改善代谢综合征各项病理指标的作用。因此，针对多个领域的改善代谢综合征药物研究正在进行，以期为代谢综合征患者带来更安全有效的新型药物。其中游离脂肪酸受体1(FFA1)激动剂和过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)多重激动剂成为近年来该领域的研究热点。游离脂肪酸受体(Freefattyacidreceptors1，FFA1)是一种G蛋白偶联受体，又称为G蛋白偶联受体40(Gproteincoupledreceptor40，GPR40)。其与Gq家族的G蛋白α-亚基相偶联，以在各种生理过程中发挥重要功能。FFA1主要在胰腺β细胞中表达，可通过Gq蛋白增加磷脂酶C(PLC)活性以促进胰岛素分泌。最近研究表明FFA1也在肝脏中表达，改善肝脏胰岛素敏感性。在高脂饮食(HFD)诱导的糖尿病小鼠中，FFA1的激活能够降低血糖，降低血浆胰岛素并改善葡萄糖耐受不良和胰岛素抵抗。在2型糖尿病患者中也验证了FFA1激动剂的功效和安全性。此外，研究还发现FFA1的激活有助于改善高脂饮食诱导的C57BL/6小鼠的肝脂肪变性。近期研究表明FFA1可作为潜在的抗器官纤维化靶标，FFA1激动剂PBI-4050现已处于器官纤维化II期临床研究中。过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisomeproliferator-activatedreceptor，PPAR)是调节目标基因表达的核内受体转录因子超家族成员，根据亚型结构的不同，PPAR可分为α、β(或δ)和γ三种类型，其中PPARα主要分布于肝脏及褐色脂肪中，与调节血脂水平、胰岛素抵抗即炎症反应密切相关；PPARγ主要表达于脂肪组织及免疫系统，与脂肪细胞分化、机体免疫及胰岛素抵抗关系密切，是胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物(troglitazone，TZDs)作用的靶标；PPARδ主要分布于脂肪、骨骼肌、心脏和肝脏中，主要调节糖脂代谢、改善炎症反应等。现已研究证实：PPAR多重激动剂能够激活并调控相关基因表达，在脂肪形成、糖脂代谢中发挥重要作用，并能调控多种疾病包括肥胖、糖尿病、高血脂等[AzadehMatin等，J.Med.Chem.2009，52，6835-6850；Shen等，J.Nutr.2006，899-905]。PPARα/δ双重激动剂GFT505也处于非酒精性脂肪肝III期临床研究中，表现出较优异的药理活性(BertrandCariou等，ExpertOpinInvestig.Drugs.2014，23，1441-1448)。PPARα/γ/δ泛激动剂Lanifibranor在2b期临床试验中达到主要终点和多个关键性次要终点，总体耐受性良好，是目前唯一同时满足美国FDA和欧盟EMA为加速NASH药物批准设立的双重组织学终点的在研疗法。2020年10月13日，FDA授予Lanifibranor治疗NASH的“突破性疗法称号”，自2015年以来，Lanifibranor是首个获得该称号的NASH治疗药物。然而，临床试验中所用剂量为800mg和1200mg/天，用药剂量较大。鉴于FFA1对肝脂肪变性和纤维化的改善作用，能够与PPAR-α/γ/δ产生协同增效作用，因此设计FFA1/PPAR-α/γ/δ四重激动剂有望靶向脂肪肝复杂的多重发病机制，提高治疗效果。近期研究表明FFA1/PPAR-α/γ/δ四重激动剂RLA8对脂肪肝模型小鼠的治疗效果优于在研药物奥贝胆酸[MengHuaLi等，J.Pharmacol.Exp.Ther.2019，369，67-77]。专利技术人对该化合物开展了大量研究发现，RLA8的长链羧酸易发生β氧化，使得其具有明显的药代动力学缺陷。针对RLA8这一成药性缺陷，专利技术人有针对性地在羧酸的β位引入不同取代基，降低长链羧酸的β氧化，经过大量构效关系研究，从中优选出体内疗效更好、代谢更稳定的FFA1/PPAR-α/γ/δ四重激动剂。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种疗效更好，代谢更稳定的FFA1/PPAR-α/γ/δ四重激动剂，为预防或/和治疗脂肪肝、胆汁淤积性肝病、肝移植物抗宿主病、病毒引起的慢性肝病、酒精性肝病、药物性肝损伤、糖尿病、糖尿病并发症、前驱糖尿病、高脂血症、肥胖、代谢综合征、动脉粥样硬化、器官纤维化、炎症及癌症等疾病提供一类新的潜在药物。本专利技术人完全通过自身大量研究、实践和经验，优选出本专利技术所述的FFA1和PPAR-α/γ/δ四重激动剂，其具有意想不到的代谢稳定性和药理学特征。专利技术概述：本专利技术一方面提供了以下化合物(I)或其药学可接受的盐、前药、酯和溶剂合物，其中所述的盐包括药学可接受的钠盐、钾盐、有机碱盐等；前药包括药学可接受的羧酸酯、酰胺等。本专利技术涉及的化合物或药学可接受的盐、前药、酯和溶剂合物作为FFA1及PPARα/γ/δ四重激动剂的用途。本专利技术的另一方面涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的所述化合物或其药学可接受的盐、前药、酯和溶剂合物，及适当的载体、稀释剂或赋形剂。本专利技术同时涉及所述化合物或其药学可接受的盐、前药、酯和溶剂合物用于制备药物的用途，其中所述药物用于治疗、预防或缓解一种或多种疾病或功能障碍，所述一种或多种疾病或功能障碍选自脂肪肝、胆汁淤积性肝病、线粒体病、肝移植物抗宿主病、病毒引起的慢性肝病、酒精性肝病、药物性肝损伤、糖尿病、糖尿病并发症、前驱糖尿病、高脂血症、肥胖、代谢综合征、痛风、动脉粥样硬化、器官纤维化、炎症及癌症。本专利技术所述化合物可通过以下步骤合成：式(II)表示的化合物与式(III)表示的化合物在碱性条件下发生缩合反应得到化合物I(ZLY18)。作为所述的碱包括无机碱和有机碱，所述的无机碱可以提及例如，碱金属碳酸盐类例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等；碱金属碳酸氢盐类如碳酸氢钾等；碱金属氢氧化物例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等；所述的有机碱可以提及例如三乙胺、吡啶、二甲基吡啶、正丁基锂、叔丁醇钾，甲醇钠、乙醇钠等。附图说明图1：ZLY18对TritonWR-1339诱导高脂血症小鼠血脂指标的影响(n＝7)，****P≤0.0001为相对于模型对照组的统计学检验结果，####P≤0.0001为相对于阳性对照(RLA8)的统计学检验结果。图2：ZLY18对高脂+本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物(I)或其药学可接受的盐、前药、酯和溶剂合物：/n

【技术特征摘要】
1.一种化合物(I)或其药学可接受的盐、前药、酯和溶剂合物：

。


2.一种药物组合物，其包含权利要求1中所述的化合物(I)或其药学可接受的盐、前药、酯和溶剂合物，以及药学上可接受的辅料、载体或稀释剂。


3.权利要求1中所述的化合物(I)或其药学可接受的盐、前药、酯和溶剂合物作为FFA1和PPAR-α/γ/δ四重激动剂的用途。


4.权利要求1中所述的化合物(I)或其药学可接受的盐、前药、酯和溶剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：李政，张陆勇，周宗涛，
申请(专利权)人：广东药科大学，
类型：发明
国别省市：广东;44