双氯芬酸制剂和使用方法技术

本发明专利技术涉及双氯芬酸制剂和使用方法。提供使用双氯芬酸和双氯芬酸制剂治疗偏头痛和其它急性痛发作的方法和制剂，该双氯芬酸制剂提供对急性痛的快速和持续缓解。也提供治疗偏头痛和急性痛的伴随症状例如畏光、恐响、恶心和呕吐的方法和制剂。

【技术实现步骤摘要】
双氯芬酸制剂和使用方法本申请是分案申请，原申请是2006年6月16日申请的中国国家申请号为200680029626.9，国际申请号为PCT/EP2006/005799，专利技术名称为“双氯芬酸制剂和使用方法”的专利技术申请；针对的分案申请的申请号是201510144782.0，专利技术名称是“双氯芬酸制剂和使用方法”。相关申请本申请要求美国临时专利申请第60/692,024号(2005年，6月17日提交)和第60/691,757号(2005年，6月17日提交)在35U.S.C.§119(e)下的优选权。专利
本专利技术涉及使用提供快速和持续缓解急性痛的双氯芬酸、双氯芬酸制剂，治疗偏头痛和其它急性痛发作的方法和制剂。本专利技术还涉及治疗偏头痛和急性痛的常见伴随症状例如反跳性头痛、畏光、恐响、恶心和呕吐的方法和制剂。专利技术背景双氯芬酸为非甾体抗炎药(″NSAID″)，化学名为[(2，6-二氯-苯胺基)-2-苯基]-2-乙酸。该药由Ciba-Geigy公司的科学家于1960年开发成功，由Novartis公司以各种商品名包括在美国的和在全球销售。最近开发了双氯芬酸钾的湿法制粒制剂，以增加吸收速率，对照市售双氯芬酸钾片测试其药代动力学性质(Reiner等，Increasedabsorptionrateofdiclofenacfromfastactingformulationscontainingitspotassiumsalt.Arzniem.-Forsch./DrugRes.2001；51：885-890.)。依照作者的意思，当与片剂比较时，颗粒剂显示了比双氯芬酸钾片更高的Cmax、更短的tmax(即达Cmax的时间)和相似的AUC。由于其优秀的止痛性质，双氯芬酸广泛用于治疗各类疼痛包括慢性和急性疼痛发作。该药被用于治疗肌与骨骼和关节疾病例如类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎；关节周围疾病例如滑囊炎和腱炎；软组织疾病例如扭伤和劳损，和其它的疼痛性病症例如肾绞痛、急性痛风、痛经和一些手术后疼痛性病症(Martindale(2000)Diclofenac。在以下中：Reynolds，TheExtraPharmacopoeia。伦敦：ThePharmaceuticalPress；第31-33页)。已经使用了不同的剂量和剂型研究双氯芬酸对偏头痛发作引起的头痛的治疗，该剂量和剂型包括75mg肌内注射剂(DelBene等，Intramusculartreatmentofmigraineattacksusingdiclofenacsodium：across-overtrial.J.Int.Med.Res.1987；1544-8)、100mg栓剂(DelBene等，migraineattacktreatmentwithdiclofenacsodium.Cephalalgia1985；5：144-5)和50mg肠溶衣片(Massiou等，Effectlvenessoforaldiclofenacintheacutetreatmentofcommonmigraineattacks：adoubleblindstudyversusplacebo.Cephalalgia1991；1：59-63)。偏头痛发作显示不同的症状群，为了被认为确实有效地对抗偏头痛(代替仅治疗症状)的治疗，必须解决该症状。尤其是，为了考虑到对偏头痛的确实治疗，治疗必须有效对抗疼痛、畏光、恐响和偏头痛引起的恶心，在治疗的头两个小时内治疗必须有效。迄今为止所报道的研究无一建议50mg双氯芬酸产品在2小时的治疗内可治疗所有的这些症状。在1993年，与安慰剂对照，研究者研究了100mg和50mg双氯芬酸片，确定了在2小时的治疗内两个浓度均有效地对抗偏头痛的疼痛，但仅100mg的浓度在2小时内有效地对抗恐响和畏光(等，Diclofenac-K(50and100mg.)andplacebointheacutetreatmentofmigraine.Cephalalgia1993；13：117-123)。在1999年，另一组研究者用50mg和100mg双氯芬酸钾糖包衣片作试验以治疗偏头痛，再一次证实在2小时的治疗内两个剂量均能缓解偏头痛的疼痛(TheDiclofenac-K/SumatriptanmigraineStudyGroup，Acutetreatmentofmigraineattacks：efficacyandsafetyofanonsteroidalanti-inflammatorydrug，diclofenacpotassium，incomparisontooralsumatriptanandplacebo.Cephalalgia1999；19：232-40.)。研究者得出结论：在治疗后的2小时内两个剂量均不能有效地对抗畏光，在治疗后的8小时内两个剂量均有效地对抗畏光，在治疗后的2小时内仅100mg剂量有效地对抗恐响，在治疗后的8小时内50mg剂量有效地对抗畏光。在1999年研究者也研究了在48小时的治疗内100mg双氯芬酸钾即释片和50mg双氯芬酸钾即释片预防头痛复发的效应。研究者得出结论：用50mg双氯芬酸钾片治疗的患者和用100mg双氯芬酸钾片治疗的患者实际上具有比用安慰剂治疗的患者更高的头痛复发率(即双氯芬酸钾比安慰剂的效果更差)，虽然没有报道这些发现的统计学显著性。后来的该方面的发现与其它的最近的文献一致，该文献推荐使用″长效NSAID″以减少反跳性头痛的频率。例如，Plachetka在美国专利第6,586,458号中推荐通过用″长效NSAID″增量的琥珀酸舒马普曲坦注射剂治法提供″头痛复发率本质上的减少″。双氯芬酸钾不被认为是长效NSAID，因为当给予市售糖衣片时，它显示在仅约1小时内的平均Cmax和仅约1.9小时的末端半衰期。一般以正常的片剂或覆盖抗胃液涂层的片剂的形式口服双氯芬酸、或经直肠给予、或注射、或局部给予双氯芬酸。然而，最近，为了更快地开始缓解疼痛，在Reiner等的WO97/44023中提出以一些较不常规的剂型-包括溶于水后口服的粉末小袋剂给予双氯芬酸。制备粉末小袋剂的一个主要障碍是药物在散剂中的分布和在成品中的含量均一性。由于双氯芬酸的不良后味，需要掺入添加成分以校正该不良味道，在双氯芬酸小袋剂的生产中这些障碍被放大。为了确保药品在大宗散剂中的充分均匀分布，Reiner等公布了制备粉末小袋剂的湿法制粒法。在该方法的第一步中，使用95％乙醇作为湿润剂，由双氯芬酸钾、碳酸氢钾、糖精、阿斯巴甜和甘露醇制备湿颗粒。然后将该颗粒和超过1克的糖(蔗糖)和各种调味剂混合，以改善组合物的味道。Reiner等所述的方法能生产优秀的药物剂型，但存在许多缺点包括小袋剂(2g)的大小使小袋剂更难以溶解，制剂中存在糖尿病患者应该避免的糖。另外，该方法需要精确控制制粒过程，以保证药物在颗粒中的均匀分布和药物在成品中的一致量。需要的是生产无糖粉末双氯芬酸小袋剂和双氯芬酸的其它快起效剂型的备选方法。
技术实现思路
专利技术人意外地本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗人患者伴随恐响或畏光的偏头痛的方法，所述方法包括：/na)提供包含50mg的双氯芬酸或其药学上可接受的盐的液体制剂，其中所述制剂：/ni)以散剂提供并在临给药前溶于水或混悬在水中，或以需要或不需进一步混合而摄取的液体制剂提供；/nii)任选达到约1500至约2500ng/ml的C

【技术特征摘要】
20050617 US 60/692024;20050617 US 60/6917571.一种治疗人患者伴随恐响或畏光的偏头痛的方法，所述方法包括：
a)提供包含50mg的双氯芬酸或其药学上可接受的盐的液体制剂，其中所述制剂：
i)以散剂提供并在临给药前溶于水或混悬在水中，或以需要或不需进一步混合而摄取的液体制剂提供；
ii)任选达到约1500至约2500ng/ml的Cmax；和
iii)在约10至约25分钟内达到tmax；和
b)将所述制剂经口给予伴随畏光或恐响的偏头痛患者。


2.权利要求1的方法，所述方法还包括诊断需要持续缓解偏头痛至少24小时的所述偏头痛患者。


3.权利要求1的方法，其中所述液体制剂包含约50mg的双氯芬酸钾。


4.权利要求1的方法，其中所述制剂在约10至约20分钟内达到tmax。


5.一种治疗人偏头痛患者的复发性偏头痛的方法，所述方法包括：
a)提供包含约50mg的双氯芬酸或其药学上可接受的盐的液体制剂，其中所述制剂：
i)以散剂提供并在临给药前溶于水或混悬在水中，或以需要或不需进一步混合而摄取的液体制剂提供；
ii)任选达到约1500至约2500ng/ml的Cmax；和
iii)在约10至约25分钟内达到tmax；和
b)诊断需要持续缓解偏头痛至少24小时的偏头痛患者；和
c)将所述制剂经口给予所述患者。


6.权利要求5的方法，其中所述患者患有头痛和畏光或恐响之一或两者。


7.权利要求5的方法，其中所述液体制剂包含约50mg的双氯芬酸钾。


8.权利要求5的方法，其中所述Cmax的个体差异小于约70％。


9.权利要求5的方法，其中所述tmax的个体差异小于约70％。


10.权利要求5的方法，其中所述制剂在约10至约20分钟内达到tmax。


11.一种治疗人患者偏头痛的方法，所述方法包括：
a)提供包含约50mg的双氯芬酸或其药学上可接受的盐的液体制剂，其中所述制剂：
i)以散剂提供并在临给药前溶于水或混悬在水中，或以需要或不需进一步混合而摄取的液体制剂提供；
ii)任选达到约1500至约2500ng/ml的Cmax；和
iii)在约10至约20分钟内达到tmax；和
b)将所述制剂经口给予偏头痛患者，其中所述偏头痛定义为在患者群体中表现为头痛、恶心、畏光和恐响周期性发作的疾病。


12.权利要求11的方法，其中所述患者患有头痛和畏光或恐响之一或两者。


13.权利要求11的方法，所述方法还包括诊断需要持续缓解偏头痛至少24小时的所述偏头痛患者。


14.权利要求11的方法，其中所述Cmax的个体差异小于约70％。


15.权利要求11的方法，其中所述tmax的个体差异小于约70％。


16.权利要求11的方法，其中所述液体制剂包含约50mg的双氯芬酸钾。


17.权利要求11的方法，其中所述制剂在约10至约20分钟内达到tmax。


18.一种治疗需要缓解疼痛至少8小时的人患者的急性痛的方法，所述方法包括：
a)提供包含约50mg双氯芬酸或其药学上可接受的盐的口服制剂，其中所述制剂：
i)任选达到约1400至约2500ng/ml的Cmax；和
ii)在约10至约35分钟内达到tmax；和
b)将所述制剂经口给予急性痛患者，在24小时内总共不超过3次。


19.权利要求18的方法，其中所述制剂在约10至约30分钟内达到tmax。


20.权利要求18的方法，其中所述急性痛为手术后的牙痛。


21.权利要求18的方法，其中所述液体制剂包含约50mg的双氯芬酸钾。


22.一种药物制剂，所述制剂包含微粒状甘露醇和双氯芬酸或其药学上可接受的盐，其重量比大于约1.5∶1。


23.权利要求22的制剂，所述制剂为单位剂量包装，其中所述包装包含900mg的所述制剂，和所述制剂包含50或25或12.5mg的双氯芬酸钾。


24.权利要求22的制剂，其中：
a)所述制剂包含细甘露醇和双氯芬酸钾，其重量比为约1∶2至约5∶1，和
b)所述细甘露醇的平均粒度为约10至约180微米。


25.权利要求22的制剂，其中：
a)所述制剂包含细甘露醇和双氯芬酸钾，其重量比为约1∶2至约5∶1，和
b)所述细甘露醇的平均粒度为约20至约80微米。


26.权利要求22的制剂，所述制剂包含：
a)每900mg的所述制剂约50、25或12.5mg双氯芬酸钾；
b)每900mg的所述制剂约50至约100mg细甘露醇；和
c)每900mg的所述制剂约600至约700m...

【专利技术属性】
技术研发人员：G雷纳，A雷纳，A迈尔，
申请(专利权)人：应用药品研究公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH