一种碱促进的非对称有机过硫化合物的制备方法技术

本发明专利技术公开一种非对称有机过硫化合物的制备方法，包括如下步骤：在碱的促进下，式(I)化合物、式(II)化合物与硫脲进行一锅法反应，得到式(III)所示的非对称有机过硫化合物。本发明专利技术所述的制备方法反应条件温和，操作简单，收率高。能够制备有机过硫化合物，实现对乙酰氨基酚、雌酮酚等药物分子以及姜酮、氨基酸等天然产物分子的过硫化修饰。

【技术实现步骤摘要】
一种碱促进的非对称有机过硫化合物的制备方法
本专利技术涉及有机合成领域，具体涉及一种非对称有机过硫化合物的制备方法。
技术介绍
非对称性的有机过硫化合物是一类具有极高医学价值的含硫有机物，目前市售的含硫药物，如丙巯硫胺、呋喃硫胺、罗米地辛中都具有硫桥的存在。在天然产物化学中，已有超过120种的多硫代二酮哌嗪及其衍生物被发现，其良好的抗炎及抗菌作用也引起了药物化学家的关注。同时，在靶向药物的研究方面，这种具有二硫键的化合物是药物运输和释放的良好载体。正因如此，近年来化学家们加大了关于非对称有机过硫化合物的开发力度。目前，制备非对称有机过硫化合物的方法包括：(1)不同类型的含硫底物之间通过双分子参与的亲核取代反应，交叉偶联反应，交换反应直接形成S-S键。该手段需要对含硫底物进行设计及预制备，步骤繁琐，体系复杂。(2)二硫或四硫底物与不含硫的化合物通过自由基反应或金属催化的反应，直接制备非对称性的有机过硫化合物。公开号CN106278965A公开了过硫化试剂参与的交叉偶联反应。该方法通过预先制备具有S-S键的底物，然后在重金属催化剂的作用下通过构建S-C键制备非对称有机过硫化合物。这种策略中，过硫化试剂的制备非常繁琐。另外，公开号为CN104387303A的中国专利技术专利申请公开了一种利用硫的氧化还原机理，以亚磺酸钠盐与卤代烃和Na2S2O3·5H2O为反应原料，通过两步反应得到不对称过硫化合物。该方法体系复杂，原料硫代硫酸钠和卤代烃和亚磺酸钠盐的用料比高，无法实现一锅法反应。r>以上方法存在许多的不足：包括反应所用试剂毒性或腐蚀性较强、原料不易获取、反应工艺要求苛刻、生产成本高、环境污染等。因此需要开发新方法制备非对称有机过硫化合物。
技术实现思路
本专利技术提供了一种非对称有机过硫化合物的制备方法，以硫代磺酸酯、硫脲、亲电试剂为原料，在碱的作用下一锅法制得非对称有机过硫化合物，操作简单，构建有机过硫化合物，实现多种药物分子及天然产物的过硫化修饰。本专利技术解决所述技术问题所采用的技术方案是：一种非对称有机过硫化合物的制备方法，包括如下步骤：在碱的促进下，式(I)化合物、式(II)化合物与硫脲进行一锅法反应，得到式(III)所示的非对称有机过硫化合物；其中，R1为烷基、杂烷基、烯基、芳基、芳基亚甲基、杂芳基、杂芳基亚甲基、杂环烷基或杂环烷基亚甲基，所述的R1任选被1、2或3个Ra取代；Ra为F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、苯基、C1-10烷基、-C(＝O)-O-C1～5烷基，所述的苯基、C1-10烷基任选被1、2或3个卤素或-C(＝O)-O-C1～5烷基取代；R2为烷基、烯集、杂烷基、杂环烷基、杂环烷基亚甲基、芳基、芳基亚甲基、杂芳基或杂芳基亚甲基，所述的R2任选被1、2或3个Rb取代；Rb为F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、C1～5烷基、C1～5烷氧基、-C(＝O)-O-C1～5烷基、-NHBoc、-NH-C(＝O)-Ph、-Boc、芳基、杂芳基、杂环烷基或-S(＝O)2-C1～5烷基，所述的Rb任选被1、2或3个Rd取代；Rd为F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、苯基、C1-10烷氧基、-NHAc、-CHO或-(C1-6亚烷基)-C(＝O)-(C1-6烷基)或-C(＝O)-O-C1～5烷基；X为F、Cl、Br、I、OTs或OTf；环A为芳基、杂芳基或杂环烷基，所述的环A任选被1、2或3个Rc取代；Rc为C1-10烷基。本专利技术所述的非对称有机过硫化合物的制备方法的反应机理如下所示：式(I)化合物与硫脲反应生成有机异硫脲盐，在碱性条件下去进攻式(II)所示的硫代磺酸酯的二价硫原子，从而得到式(III)化合物。所述的R1为C1-10烷基、C1-10烯基、C1-10杂烷基、C6～14芳基、C6～14芳基亚甲基、5～15元杂芳基、5～15元杂芳基亚甲基、4～15元杂环烷基、4～15元杂环烷基亚甲基，所述的R1任选被1、2或3个Ra取代。所述的R1为烯烯丙基、烯丁基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、苯基、苄基、所述的R1任选被1、2或3个Ra取代。所述的R2为C1-10烷基、C1-13杂烷基、4～15杂环烷基、4～15杂环烷基亚甲基、C6～14芳基、C6～14芳基亚甲基、5～15元杂芳基、5～15元杂芳基亚甲基，所述的R2任选被1、2或3个Rb取代。所述的R2为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、苯基、苄基、所述的R2任选被1、2或3个Rb取代。所述的环A为C6～12元芳基、5～12元杂芳基或4～10元杂环烷基，所述的环A任选被1、2或3个Rc取代。所述的环A为苯基，所述的苯基任选被1、2或3个Rc取代。所述的Ra为F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、苯基、CF3、C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1～5烷基、所述的Rb为F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、C1～5烷基、C1～5烷氧基、-C(＝O)-O-C1～5烷基、-NHBoc、-NH-C(＝O)-Ph、-Boc、苯基、或-S(＝O)2-C1～5烷基，所述的Rb任选被1、2或3个Rd取代。所述的Rc为CH3。所述一锅法反应的反应溶剂为甲苯、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、1,4-二氧六环或水，优选为甲苯、1,4-二氧六环。所述的碱为有机碱或无机碱。所述的无机碱为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、磷酸二氢钾或氢氧化钾。所述的无机碱优选为碳酸钾或碳酸铯。所述的有机碱为三乙胺或二异丙基乙二胺。所述的一锅法反应的反应温度为60～120℃，反应时间为10～30小时。所述的碱与式(II)化合物的摩尔比为1：1～2。所述的式(I)化合物、式(II)化合物与硫脲的摩尔比为1：1.5～2.5：1.5～2.5。所述一锅法反应的后处理包括如下步骤：反应结束后冷却，过滤除去不溶物，浓缩有机溶剂，柱色谱分离得到产物式(III)所示的非对称有机过硫化合物。所述柱色谱分离的淋洗剂为乙酸乙酯与石油醚混合液，乙酸乙酯与石油醚混合液的体积比为1:100～1:1。本专利技术具有以下有益效果：(1)本专利技术方法以硫脲及硫代磺酸酯作为硫源，避免了硫酚所带来的恶臭。(2)本专利技术提供的制备方法，原料廉价易得，原料硫脲和式(I)化合物和式(II)化合物的投料比低，有效降低投料成本。(3)本专利技术提供的制备方法，使用碱作添加剂，避免了重金属催化剂的使用，体系简单。(4)本专利技术提供的制备方法，使用“一锅法反应”的合成手段，将所有原料同时加入，操作简单。定义和说明。除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种非对称有机过硫化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：在碱的促进下，式(I)化合物、式(II)化合物与硫脲进行一锅法反应，得到式(III)所示的非对称有机过硫化合物；/n

【技术特征摘要】
1.一种非对称有机过硫化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：在碱的促进下，式(I)化合物、式(II)化合物与硫脲进行一锅法反应，得到式(III)所示的非对称有机过硫化合物；



其中，
R1为烷基、杂烷基、烯基、芳基、芳基亚甲基、杂芳基、杂芳基亚甲基、环烷基、环烷基亚甲基、杂环烷基或杂环烷基亚甲基，所述的R1任选被1、2或3个Ra取代；
Ra为F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、苯基、C1-10烷基、-C(＝O)-O-C1～5烷基，所述的苯基、C1-10烷基任选被1、2或3个卤素或-C(＝O)-O-C1～5烷基取代；
R2为烷基、烯集、杂烷基、环烷基、环烷基亚甲基、杂环烷基、杂环烷基亚甲基、芳基、芳基亚甲基、杂芳基或杂芳基亚甲基，所述的R2任选被1、2或3个Rb取代；
Rb为F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、C1～5烷基、C1～5烷氧基、-C(＝O)-O-C1～5烷基、-NHBoc、-NH-C(＝O)-Ph、-Boc、芳基、杂芳基、杂环烷基或-S(＝O)2-C1～5烷基，所述的Rb任选被1、2或3个Rd取代；
Rd为F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、苯基、C1-10烷氧基、-NHAc、-CHO、-(C1-6亚烷基)-C(＝O)-(C1-6烷基)或-C(＝O)-O-C1～5烷基；
X为F、Cl、Br、I、OTs或OTf；
环A为芳基、杂芳基或杂环烷基，所述的环A任选被1、2或3个Rc取代；
Rc为C1-10烷基。


2.根据权利要求1所述的非对称有机过硫化合物的制备方法，其特征在于，所述的R1为C1-10烷基、C1-10烯基、C4-10环烷基、C4-10环烷基亚甲基、C1-10杂烷基、C6～14芳基、C6～14芳基亚甲基、5～15元杂芳基、5～15元杂芳基亚甲基、4～15元杂环烷基、4～15元杂环烷基亚甲基，所述的R1任选被1、2或3个Ra取代；
R2为C1-10烷基、C1-13杂烷基、C4-10环烷基、C4-10环烷基亚甲基、4～15杂环烷基、4～15杂环烷基亚甲基、C6～14芳基、C6～14芳基亚甲基、5～15元杂芳基、5～15元杂芳基亚甲基，所述的R2任选被1、2或3个R...

【专利技术属性】
技术研发人员：潘远江，王敦盖，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33