用于治疗法伯病的方法技术

公开了使用特定剂量和药代动力学概况治疗法伯病的方法。疗法伯病的方法。疗法伯病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗法伯病的方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2018年2月2日提交的美国临时申请第62/625,763号的权益和优先权，所述美国临时申请的主题通过引用并入本文。
[0003]序列表
[0004]本申请含有已经以ASCII格式电子提交的序列表，并且在此通过引用以其整体并入。所述ASCII副本创建于2019年1月17日，被命名为RVT
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801
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006WO_SL.txt并且大小为11,363字节。

技术介绍

[0005]作为溶酶体贮积症(LSD)，法伯病(Farber disease)是一种于1952年首次描述的出现在一名14个月大的婴儿中的病状，所述婴儿在多个关节上出现肉芽肿病变并且具有脂质贮藏的迹象。在随后的十年中，描述了其它类似的病例，所有这些病例均展现出类似的病变，并且由于喉部上存在病变而通常表现出特征性“嘶哑”的哭声或声音。还注意到这些患者中的一些患者中出现其它器官系统受累，所述其它器官系统包含肺、肝、脾和中枢神经系统(CNS)。
[0006]先前，对法伯病患者的治疗一直是症状性的并且主要目的是减轻疼痛。仅在有限数量的患者中进行了造血干细胞移植(HSCT)，并且总体上如果移植程序本身是成功的，那么结果就是积极的。成功移植的患者表现出疼痛显著减轻、运动力和活动力增加并且在一些情况下皮下结节缩小并且完全消退。然而，成功移植需要组织相容性供体细胞，并且使患者暴露量侵入性和潜在危险的免疫抑制方案中。HSCT的一种替代方案是基因治疗，在所述基因治疗中，用表达治疗性蛋白质的载体对自体供体细胞进行转导，从而避免了对组织相容性供体的需要。此方法已在法伯病敲入小鼠模型中进行了评估，并且导致组织神经酰胺减少以及巨噬细胞浸润。然而，仍然需要用于治疗法伯病的改进疗法。
[0007]先前在重度法伯病的鼠模型中进行的研究已经确立了针对重组人酸性神经酰胺酶(“rhAC”)的广泛治疗剂量范围，其中功效是基于蓄积组织神经酰胺的减少和促炎性细胞因子的减少表征的。于2018年1月12日提交(于2018年7月18日以WO 2018/132667发布)的国际申请第PCT/US18/13509号中以及在以下中的公开在此通过引用以其整体并入：He等人,2017年(2月),“法伯病的酶替代疗法：在细胞和小鼠中的概念验证研究(Enzyme replacement therapy for Farber disease:Proof
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of
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concept studies in cells and mice)”《BBA临床(BBA Clin.)》13(7):85
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96。
[0008]然而，这些研究没有确立暴露目标。根据在重度法伯病的鼠模型中的非临床研究期间确定的治疗剂量对人体等效剂量(HED)的预测需要了解酶的药代动力学(“PK”)和组织分布(“TD”)。如本专利技术所讨论的，本专利技术主题满足此类需求。

技术实现思路

[0009]幼年、健康CD
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1小鼠被视为法伯小鼠的亲本菌株(本说明书和实例中使用的法伯
病小鼠模型)。图3示出了幼年CD
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1小鼠rhAC(RVT
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801)药代动力学概况与循环中的法伯小鼠实验rhAC活性概况类似。这表明，幼年CD
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1小鼠提供了法伯小鼠PK的适当近似值，并且如此，使用了CD
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1小鼠以表征RVT
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801的鼠药代动力学，因为法伯小鼠法伯小鼠虚弱、难以交配并且并未多到足以进行完全PK评估。
[0010]因此，基于法伯小鼠的较少数量并且在菌株之间具有有限重叠数据点，本文说明书和实例中报告的数据表明CD
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1小鼠体内的全身rhAC(例如，RVT
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801)暴露量与法伯小鼠体内类似，并且可以代表在腹膜内施用的单个剂量的RVT
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801之后法伯小鼠体内的rhAC最低全身水平。
[0011]重组人AC(例如，RVT
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801)在说明书和实例中已被示出为广泛分布于与法伯病鼠模型中的神经酰胺蓄积相关联的组织(例如，肝、脾和肺)中。因此，对重组人AC(例如，RVT
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801)的全身水平的测量可能潜在地会低估患有法伯病的人类受试者的相关组织中的暴露量。因此，依赖于简单的异速生长将非临床物种的剂量缩放到人类可能无法提供对用于赋予功效的组织暴露量的充足估计。
[0012]基于美国食品药品管理局(United States Food&Drug Administration)(“FDA”)对非临床物种与人类之间的缩放剂量的指导的人体等效剂量(HED)估计基于身体表面积(“BSA”)(美国卫生与公众服务部(U.S.Dept.of Health and Human Services)，美国食品药品管理局，药品评价和研究中心(Center for Drug Evaluation and Research(CDER))，2005年，《行业指导，估计在用于成人健康志愿者中的治疗的初始临床试验中的最大安全起始剂量(Guidance for Industry.Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers)》”第1
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30页)，其通过引用以其整体在此并入。然而，本文描述的HED估计方法还考虑了生理因素，所述生理因素包含但不限于从脉管系统到组织的主要清除机制。
[0013]本说明书中报告的小鼠体内的数据表明，肝和脾是用于在全身施用后摄取RVT
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801的主要目标组织。
[0014]HED可以通过将BSA缩放与小鼠和人中的组织质量与身体重量(“BW”)的比率组合而得出。以此方式，可能得出剂量缩放因子，所述剂量缩放因子解决了每个物种中重组人AC(RVT
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801)分布的每个隔室的相对大小。使用BSA的经过组合的HED估计和组织:BW策略呈现于表1中。
[0015]表1：经过组合的BSA
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和基于组织:身体重量的HED估计，从10mg/kg小鼠剂量(MED)开始缩放
[0016][0017]根据说明书和实例，在一个实施例中，提供了一种治疗患有法伯病的人类成人受试者的方法，所述方法包括以约0.8mg/kg的剂量向所述人类受试者施用重组人酸性神经酰胺酶(rhAC)。
[0018]还在一个实施例中提供了一种治疗患有法伯病的人类儿童的方法，所述方法包括以约1.2mg/kg的剂量向所述儿童施用重组人酸性神经酰胺酶(rhAC)。
[0019]还在一个实施例中提供了一种治疗患有法伯病的人类儿童的方法，所述方法包括以约2mg本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗有需要的人类受试者的法伯病(Farber disease)的方法，所述方法包括以约1mg/kg到约10mg/kg的剂量向所述人类受试者施用呈活化形式的经过纯化的重组人酸性神经酰胺酶(rhAC)。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述剂量为约1mg/kg到约5mg/kg。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述剂量为约1mg/kg。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述剂量为约2mg/kg。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述剂量为约2.5mg/kg。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述剂量为约5mg/kg。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述剂量为约10mg/kg。8.根据权利要求1到7中任一项所述的方法，其中所述呈活化形式的经过纯化的重组人酸性神经酰胺酶(rhAC)为RVT
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801，其中RVT
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801包括通过包括以下步骤的过程纯化到至少95％活化形式的纯度的重组产生的酸性神经酰胺酶(rhAC)：使所述重组产生的酸性神经酰胺酶经受选自以下中的至少两个色谱法步骤：i)阳离子交换色谱法；ii)疏水相互作用色谱法(HIC)；以及iii)阴离子交换色谱法；以及进一步地使含所述rhAC的溶液经受一个或多个病毒灭活步骤，其中在所述一个或多个病毒灭活步骤中，所述rhAC溶液滴定到3.7或更小的pH。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述重组产生的酸性神经酰胺酶经受基本上由以下组成的三个色谱法步骤：i)阳离子交换色谱法；ii)疏水相互作用色谱法(HIC)；以及iii)阴离子交换色谱法。10.根据权利要求8所述的方法，其中所述一个或多个病毒灭活步骤在所述色谱法步骤之前执行。11.根据权利要求8所述的方法，其中所述一个或多个病毒灭活步骤在所述至少两个色谱法步骤之一之前进行。12.根据权利要求8所述的方法，其中所述一个或多个病毒灭活步骤在所述至少两个色谱法步骤中的至少两个色谱法步骤之前进行。13.根据权利要求8所述的方法，其中所述滴定到pH 3.7用柠檬酸执行。14.根据权利要求9所述的方法，其中所述滴定到pH 3.7用柠檬酸执行。15.根据权利要求10所述的方法，其中所述滴定到pH 3.7用柠檬酸执行。16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述呈活化形式的经过纯化的重组人酸性神经酰胺酶(rhAC)的所述纯度为至少95重量％。17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述呈活化形式的经过纯化的重组人酸性神经酰胺酶(rhAC)的所述纯度为至少96重量％。18.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述呈活化形式的经过纯化的重组人酸性神经酰胺酶(rhAC)的所述纯度为至少97重量％。19.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述呈活化形式的经过纯化的重组人酸性神经酰胺酶(rhAC)的所述纯度为至少98重量％。20.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述呈活化形式的经过纯化的重组人酸性神经酰胺酶(rhAC)的所述纯度为至少99重量％。21.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述呈活化形式的经过纯化的重组
人酸性神经酰胺酶(rhAC)的所述纯度基本上为100重量％。22.根据权利要求1所述的方法，其中所述剂量在人类成人受试者中为约0.8mg/kg。23.根据权利要求1所述的方法，其中所述剂量在人类儿童中为约1.2mg/kg。24.一种治疗患有法伯病的人类受试者的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用治疗有效剂量的重组人酸性神经酰胺酶(rhAC)，其中所述治疗有效剂量能够基于在腹膜内接受单个最大有效剂量10mg/kg的rhAC的幼年健康CD
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1小鼠体内获得的药代动力学概况确定，其中所述rhAC在所述健康CD
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1小鼠体内引起以下中的一项或多项：约0.25小时到1.0小时的T
max
、约1.23μg/mL到约2.17μg/mL的C
max
或者约1hr*μg/mL到约2hr*μg/mL的曲线下面积(AUC)。25.根据权利要求24所述的方法，其中所述AUC为约1.37hr*μg/mL到约1.49hr*μg/mL。26.根据权利要求24所述的方法，其中所述AUC为约1.37hr*μg/mL到约1.49hr*μg/mL并且所述C
max
为约1.23μg/mL到约2.17μg/mL。27.根据权利要求24所述的方法，其中所述T
max
为约0.25小时到1.0小时。28.根据权利要求24所述的方法，其中所述C
max
为约1.23μg/mL到2.17μg/mL。...

【专利技术属性】
技术研发人员：E，
申请(专利权)人：恩真万特诊疗公司，
类型：发明
国别省市：