针对靶向药物EGFR通路的络氨酸激酶抑制剂的多肽疫苗组合及其设计方法技术

技术编号：28137339 阅读：19 留言：0更新日期：2021-04-21 19:08

本发明专利技术公开了一种针对靶向药物EGFR通路的络氨酸激酶抑制剂的多肽疫苗组合及其设计方法，设计方法包括如下步骤：收集靶向药物耐药突变数据；截取耐药突变多肽序列截取及预测MHC分子亲和力及免疫原性；靶向药物与耐药位点相互关系及药物聚类；人工设计相对应的疫苗多肽序列；通过这样的设计方法得到的靶向药物联合多肽疫苗组合能够覆盖常见的靶向治疗药物，可以有效降低肿瘤耐药发生概率，延长靶向药有效作用时间，增加患者的疾病响应率，具有广谱性，缩短个体化多肽疫苗从分析到治疗的时间，降低医疗成本。降低医疗成本。降低医疗成本。

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【技术实现步骤摘要】
J.Wu教授带领的团队，利用neoantigen所对应的抗原肽做疫苗，也成功报道了治疗恶性黑色素瘤的案例。耐药位点多肽疫苗的一般设计流程，是找出导致靶向药物耐药的突变位点，分析出这些突变产生的新生抗原，制备能够被患者组织相容性复合体(MHC)特异识别的多肽疫苗，多肽制备既可以通过化学合成的方式获得，也可以使用核酸分子(例如DNA和RNA)通过转录和翻译的方式获得，或者也可以通过细菌或病毒为载体表达得到。将多肽疫苗注入患者体内，激活特异性T细胞应答和免疫风暴，使患者自身免疫系统能够有效识别、杀灭这一类带有耐药突变的肿瘤细胞。将多肽疫苗与靶向药联用一方面靶向药物可以对携带用药靶点的肿瘤细胞起到杀伤作用另一方面多肽疫苗激活的机体免疫系统可以在在耐药肿瘤细胞刚刚出现时就进行有效的识别并清除，从而延长靶向药物的作用时间，而且激活的免疫系统可以在体内长期保持对肿瘤细胞的杀伤作用，确保对耐药现象有持续的抑制性，在一定程度上克服由于耐药突变产生的靶向药物耐药性。市场需要一套针对肿瘤靶向药物耐药位点的多肽疫苗筛选和设计方法，可以有效降低肿瘤耐药发生概率，具有广谱性，缩短个体化多肽疫苗从分析到治疗的时间，降低医疗成本；本专利技术解决这样的问题。

技术实现思路

[0005]为解决现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种针对靶向药物EGFR通路的络氨酸激酶抑制剂的多肽疫苗组合及其设计方法，提供的靶向药物联合多肽疫苗组合方案覆盖常见的靶向治疗药物，可以有效降低肿瘤耐药发生概率，延长靶向药有效作用时间，增加患者的疾病响应率，具有广谱性，缩短个体化多肽疫苗从分析到治疗...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.针对靶向药物EGFR通路的络氨酸激酶抑制剂的多肽疫苗组合，其特征在于，阿法替尼的多肽疫苗针对如下突变：EGFR
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T790M；EGFR
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T790M的序列为：ICLTSTVQLIMQLMPFGCLLDKKKKK；博舒替尼的多肽疫苗组合针对如下突变：ABL1
‑
F359V，ABL1
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V299L；ABL1
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F359V的序列为：SAMEYLEKKNVIHRDLAARN，ABL1
‑
V299L的序列为：VMKEIKHPNLLQLLGVCTREP，达沙替尼的多肽疫苗组合针对如下突变：ABL1
‑
E255K，ABL1
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E255K，ABL1
‑
F317L，ABL1
‑
F359V，ABL1
‑
T315A，ABL1
‑
T315I，ABL1
‑
V299L；ABL1
‑
E255K的序列为：KHKLGGGQYGKVYEGVWKKYS，ABL1
‑
F317L的序列为：REPPFYIITELMTYGNLLDYLKK，ABL1
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F359V的序列为：SAMEYLEKKNVIHRDLAARN，ABL1
‑
T315A的序列为：CTREPPFYIIAEFMTYGNLLDKK，ABL1
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T315I的序列为：CTREPPFYIIIEFMTYGNLLDKK，ABL1
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V299L的序列为：VMKEIKHPNLLQLLGVCTREP，厄洛替尼的多肽疫苗针对如下突变：EGFR
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T790M；EGFR
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T790M的序列为：ICLTSTVQLIMQLMPFGCLLDKKKKK；吉非替尼的多肽疫苗组合针对如下突变：EGFR
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D761Y，EGFR
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T790M；EGFR
‑
D761Y的序列为：TSPKANKEILYEAYVMASVDK，EGFR
‑
T790M的序列为：ICLTSTVQLIMQLMPFGCLLDKKKKK；奧洛替尼的多肽疫苗针对如下突变：EGFR
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C797S；EGFR
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C797S的序列为：LITQLMPFGSLLDYVREHKD；伊马替尼的多肽疫苗组合针对如下突变：ABL1
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A397P，ABL1
‑
A399T，ABL1
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A433T，ABL1
‑
E255K，ABL1
‑
E255V，ABL1
‑
E275K，ABL1
‑
E279A，ABL1
‑
E279K，ABL1
‑
E279Y，ABL1
‑
E279Z，ABL1
‑
E282G，ABL1
‑
E292V，ABL1
‑
E352D，ABL1
‑
E352G，ABL1
‑
E355A，ABL1
‑
E355G，ABL1
‑
E450A，ABL1
‑
E450G，ABL1
‑
E450K，ABL1
‑
E453A，ABL1
‑
E453G，ABL1
‑
E453K，ABL1
‑
E453L，ABL1
‑
F311L，ABL1
‑
F317L，ABL1
‑
F359A，ABL1
‑
F359V，ABL1
‑
F382L，ABL1
‑
F486S，ABL1
‑
G398R，ABL1
‑
H396P，ABL1
‑
H396R，ABL1
‑
I418V，ABL1
‑
K294>RGG，ABL1
‑
K378R，ABL1
‑
K419E，ABL1
‑
L298V，ABL1
‑
L384M，ABL1
‑
L387F，ABL1
‑
L387M，ABL1
‑
M244V，ABL1
‑
M388L，ABL1
‑
N374Y，ABL1
‑
P480L，ABL1
‑
Q252E，ABL1
‑
Q252H，ABL1
‑
Q252K，ABL1
‑
Q252R，ABL1
‑
R328M，ABL1
‑
S417Y，ABL1
‑
T277A，ABL1
‑
T315I，ABL1
‑
T315N，ABL1
‑
V289F，ABL1
‑
V299L，ABL1
‑
V379I，ABL1
‑
Y253F，ABL1
‑
Y320C，KIT
‑
A829P，KIT
‑
D816A，KIT
‑
D816E，KIT
‑
D816H，KIT
‑
D820G，KIT
‑
D820V，KIT
‑
D820Y，KIT
‑
K642E，KIT
‑
S709F，KIT
‑
S821F，KIT
‑
T670E，KIT
‑
T670I，KIT
‑
V654A，PDGFRA
‑
D842V；ABL1
‑
A397P的序列为：LMTGDTYTAHPGAKFPIKWKK，ABL1
‑
A399T的序列为：DTYTAHAGTKFPIKWTAPEKK，ABL1
‑
A433T的序列为：WAFGVLLWEITTYGMSPYPGIKKK，ABL1
‑
E255K的序列为：KHKLGGGQYGKVYEGVWKKYS，ABL1
‑
E255V的序列为：KHKLGGGQYGVVYEGVWKKYS，ABL1
‑
E275K的序列为：SLTVAVKTLKKDTMEVEEFLK，ABL1
‑
E279A的序列为：KTLKEDTMAVEEFLKEAAVKK，
ABL1
‑
E279K的序列为：AVKTLKEDTMKVEEFLKEAAVK，ABL1
‑
E279Y的序列为：AVKTLKEDTMYVEEFLKEAAVKK，ABL1
‑
E279Z的序列为：AVKTLKEDTMZVEEFLKEAKK，ABL1
‑
E282G的序列为：TLKEDTMEVEGFLKEAAVMKKK，ABL1
‑
E292V的序列为：EFLKEAAVMKVIKHPNLVQLLK，ABL1
‑
E352D的序列为：YMATQISSAMDYLEKKNFIHR，ABL1
‑
E352G的序列为：YMATQISSAMGYLEKKNFIHR，ABL1
‑
E355A的序列为：TQISSAMEYLAKKNFIHRD，ABL1
‑
E355G的序列为：QISSAMEYLGKKNFIHRD，ABL1
‑
E450A的序列为：YPGIDLSQVYALLEKDYRMERK，ABL1
‑
E450G的序列为：YPGIDLSQVYGLLEKDYRMERK，ABL1
‑
E450K的序列为：YPGIDLSQVYKLLEKDYRMER，ABL1
‑
E453A的序列为：IDLSQVYELLAKDYRMERK，ABL1
‑
E453G的序列为：DLSQVYELLGKDYRMERK，ABL1
‑
E453K的序列为：IDLSQVYELLKKDYRMER，ABL1
‑
E453L的序列为：IDLSQVYELLLKDYRMERK，ABL1
‑
F311L的序列为：LLGVCTREPPLYIITEFMTYGKKK，ABL1
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F317L的序列为：REPPFYIITELMTYGNLLDYLKK，ABL1
‑
F359A的序列为：SAMEYLEKKNAIHRDLAAR，ABL1
‑
F359V的序列为：SAMEYLEKKNVIHRDLAARN，ABL1
‑
F382L的序列为：GENHLVKVADLGLSRLM，ABL1
‑
F486S的序列为：WQWNPSDRPSSAEIHQAFETMK，ABL1
‑
G398R的序列为：MTGDTYTAHARAKFPIKWTAPKKK，ABL1
‑
H396P的序列为：RLMTGDTYTAPAGAKFPIKWK，ABL1
‑
H396R的序列为：RLMTGDTYTARAGAKFPIKWTK，ABL1
‑
I418V的序列为：PESLAYNKFSVKSDVWAFGV，ABL1
‑
K294>RGG的序列为：KEAAVMKEIRGGHPNLVQLLGV，ABL1
‑
K378R的序列为：NCLVGENHLVRVADFGLSRLM，ABL1
‑
K419E的序列为：ESLAYNKFSIESDVWAFGVLLKK，ABL1
‑
L298V的序列为：AVMKEIKHPNVVQLLGVCTRK，ABL1
‑
L384M的序列为：HLVKVADFGMSRLMTGDTYTKK，ABL1
‑
L387F的序列为：VKVADFGLSRFMTGDTYTAHAKKK，ABL1
‑
L387M的序列为：KVADFGLSRMMTGDTYTAHAKK，ABL1
‑
M244V的序列为：KWEMERTDITVKHKLGGGQY，ABL1
‑
M388L的序列为：KVADFGLSRLLTGDTYTAHAGK，ABL1
‑
N374Y的序列为：LAARNCLVGEYHLVKVADFKKK，ABL1
‑
P480L的序列为：ELMRACWQWNLSDRPSFAEIH，ABL1
‑
Q252E的序列为：ITMKHKLGGGEYGEVYEGVW，ABL1
‑
Q252H的序列为：ITMKHKLGGGHYGEVYEGVWK，
ABL1
‑
Q252K的序列为：ITMKHKLGGGKYGEVYEGVWK，ABL1
‑
Q252R的序列为：ITMKHKLGGGRYGEVYEGVWK，ABL1
‑
R328M的序列为：MTYGNLLDYLMECNRQEVNAVKK，ABL1
‑
S417Y的序列为：APESLAYNKFYIKSDVWAFGV，ABL1
‑
T277A的序列为：VAVKTLKEDAMEVEEFLKEAKKK，ABL1
‑
T315I的序列为：CTREPPFYIIIEFMTYGNLLDKK，ABL1
‑
T315N的序列为：CTREPPFYIINEFMTYGNLLDKK，ABL1
‑
V289F的序列为：VEEFLKEAAFMKEIKHPNLV，ABL1
‑
V299L的序列为：VMKEIKHPNLLQLLGVCTREP，ABL1
‑
V379I的序列为：CLVGENHLVKIADFGLSRLMTK，ABL1
‑
Y253F的序列为：TMKHKLGGGQFGEVYEGVWKK，ABL1
‑
Y320C的序列为：PFYIITEFMTCGNLLDYLRKKK，KIT
‑
A829P的序列为：DSNYVVKGNPRLPVKWMA，KIT
‑
D816A的序列为：KICDFGLARAIKNDSNYVVK，KIT
‑
D816E的序列为：KICDFGLAREIKNDSNYVVK，KIT
‑
D816H的序列为：KICDFGLARHIKNDSNYVVK，KIT
‑
D820G的序列为：LARDIKNGSNYVVKGN，KIT
‑
D820V的序列为：DFGLARDIKNVSNYVVKGNAR，KIT

【专利技术属性】
技术研发人员：莫凡，马治明，林志伟，韩宁，陈荣昌，周秀卿，
申请(专利权)人：杭州纽安津生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：

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