盐酸胺碘酮纳米混悬剂及其制法和应用制造技术

本发明专利技术属于医药领域，具体涉及盐酸胺碘酮纳米混悬剂及其制法和应用。本发明专利技术提供了的盐酸胺碘酮纳米混悬剂主要含有盐酸胺碘酮和稳定剂，其重量配比为：盐酸胺碘酮1

【技术实现步骤摘要】
盐酸胺碘酮纳米混悬剂及其制法和应用


[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及盐酸胺碘酮纳米混悬剂及其制法和应用。

技术介绍

[0002]盐酸胺碘酮(Amiodarone Hydrochloride，简称AD)又名乙胺碘呋酮、胺碘特隆和安律酮，为苯并呋喃的一个衍生物，其化学名为(2
‑
丁基
‑3‑
苯并呋喃基)[4
‑
[2
‑
(二乙氨基)乙氧基]‑
3,5
‑
二碘苯基]甲酮盐酸盐，为Ⅲ类抗心律失常药物，在临床上广泛应用，主要用于冠状动脉扩张剂治疗心绞痛、抗心律失常和危及生命的室性心律失常的治疗。
[0003]盐酸胺碘酮为白色至微黄色结晶性粉末，易溶于甲醇和乙醇，几乎不溶于水，属于生物药剂学分类系统(BCS)中的Ⅱ类。由于其水溶性差，高脂溶性，而在胃肠道吸收缓慢，其表面分布密度大，主要分布于脂肪组织及脂肪含量丰富的器官，其次为心、肾、肺、肝及淋巴结。在血浆中主要与白蛋白和β
‑
脂蛋白结合，其血浆蛋白结合率为95.6％，经肝脏代谢为去乙基胺碘酮(desethy lamiodarone，简称DEA)，主要经胆汁和大便排出体外。长时间服用盐酸胺碘酮时，其代谢物去乙基胺碘酮血药浓度是盐酸胺碘酮的0.4～2.0倍，去乙基胺碘酮的抗心律失常作用等于或强于胺碘酮。由于其药代性质的巨大个体差异，其生物利用度为30％～50％，且其剂量浓度关系、血药水平与疗效的关系均存在较大的个体差异。
[0004]盐酸胺碘酮已在临床上广泛应用，其药理作用具有多样性。虽然胺碘酮为Ⅲ类抗心律失常药物，但是其药理学显示为多通道阻滞剂，Ⅰ～Ⅳ类抗心律失常药物的电生理特性均有表现，还可以轻度非竞争性地抑制α及β肾上腺素受体，因此其临床上主要用于治疗心房颤动或扑动、心力衰竭后心率失常、治疗心肌梗死合并心律失常和治疗快速室性心率失常。由于致心律失常作用弱，不加重充血性心衰，应用盐酸胺碘酮可有效的减少猝死率和总死亡率。随着其广泛应用，不良反应逐渐增多，不良反应的发生主要与所用的剂量、用法及时间有密切的关系，因此在临床用药时应严格掌握用药方法，密切观察，强调个体化原则，防止不良反应的发生。
[0005]目前，临床上盐酸胺碘酮主要以普通片剂、胶囊剂和注射剂为主，随着近年来药物新制剂理论和技术的发展，许多研究者为改善盐酸胺碘酮传统剂型的不足进行了大量的研究，各种新型制剂不断涌现，将盐酸胺碘酮制成脉冲片、冻干粉针剂、固体分散体、分散片和包合物等新型制剂，通过新制剂的研究，改善传统盐酸胺碘酮制剂的一些不足，提高了其生物利用度，能更好的控制病情。
[0006]基于盐酸胺碘酮为多通道阻滞剂，具有扩张血管、减慢心率、改善心肌缺血等作用，对各种心律失常都有较好的疗效，为广谱的抗心律失常药，而其属于BCS分类中的Ⅱ类，水难溶性药物，临床应用因此受限。专利技术人根据纳米混悬剂的特点，将盐酸胺碘酮研制成一种广谱、高效、稳定、安全的纳米口服制剂，增大胺碘酮的溶解度、提高其生物利用度，减少胺碘酮的剂量从而降低其不良反应的发生。
[0007][0008]纳米混悬剂(nanosuspension)是近年来针对难溶性药物的制剂难题开发的一种新型剂型技术，通过“由上至下”(the top down)和“由下至上”(the bottom up)两种方式将难溶性药物制成粒径在1000nm以下的高度分散的粒子群，形成稳定的纯药物胶体溶液，可提高难溶性药物的溶解度和溶解速率。与其它纳米制剂最大的区别是，纳米混悬剂为“纯的药物”颗粒，无需载体材料，通过表面活性剂或高分子材料等稳定剂，将药物颗粒分散在水中形成稳定体系。与其它剂型比较，纳米混悬剂具有以下优势：通过减小药物颗粒增加了药物的表面积，明显增加了药物吸收速率和吸收率，提高药物口服生物利用度；可增加药物对生物粘膜的粘附性，减少吸收的个体差异；作为一种中间剂型，还可进一步加工成传统剂型，如片剂、胶囊、喷雾剂、注射剂等；有助于实现难溶性药物的静脉给药，通过表面修饰还可以实现定位释放，靶向给药；制备时，无需使用载药材料，载药量高，还可避免因共溶剂等引起的毒副作用；使用范围广，可用于难溶于水的药物、以及既难溶于水又难溶于油的药物。
[0009]目前制备纳米混悬剂主要从两方面入手，一种为将溶液中的药物分子聚集形成纳米范围的晶体，即“由下至上”法；另一种是将大颗粒的药物晶体分散到纳米范围，即“由上至下”法。制备工艺包括微量沉淀法、高压均质法、湿法研磨法等等。
[0010]专利技术人尝试以纳米混悬剂解决盐酸胺碘酮的水溶性差的技术问题，但是在试制过程中，所得混悬剂的粒径通常都在微米级别，最小都在1
‑
2微米左右，难以形成粒径在1000nm以下的高度分散的粒子群，为解决粒径大小的问题，专利技术人对于纳米混悬剂的制备工艺、辅料等参数做了诸多调整，最终形成了粒径范围为150
‑
800nm的纳米混悬剂，粒径范围甚至可以控制在150
‑
300nm的较小区间内。

技术实现思路

[0011]由于盐酸胺碘酮水溶性差，本专利技术所解决的技术问题是提供一种粒径范围在150
‑
800nm的纳米混悬剂，具体的，采用湿法研磨法或反溶剂沉淀法制成本专利技术的盐酸胺碘酮纳米混悬剂，并以该纳米混悬剂作为中间产品，进一步制成口服制剂或注射制剂应用。
[0012]本专利技术盐酸胺碘酮纳米混悬剂的制备方法为：
[0013]A、稳定剂溶解于水中，将盐酸胺碘酮分散于该溶液中，制备成普通混悬剂；
[0014]B、将普通混悬剂加入采用湿法研磨法或反溶剂沉淀法制成盐酸胺碘酮纳米混悬剂。
[0015]步骤A所述的水优选纯化水。
[0016]湿法研磨法采用球磨机制备时：
[0017]1)先将普通混悬剂加入球磨罐中，加入研磨介质，密封后放入球磨机；
[0018]2)设定研磨参数：转速为25
‑
45Hz，研磨2
‑
12小时；优选转速为35Hz，研磨6小时；
[0019]3)研磨后过滤去除研磨介质，即得本专利技术纳米混悬剂。
[0020]其中，研磨介质优选氧化锆颗粒，直径为0.2
‑
0.4mm；直径优选0.2mm。
[0021]采用反溶剂沉淀制备时：
[0022]1)反溶剂沉淀法选用水相为含表面活性剂泊洛沙姆
‑
188和和十二烷基硫酸钠，有机相为乙醇；
[0023]2)然后搅拌转速为800rpm，析出温度为0℃，得到纳米混悬剂。
[0024]本专利技术纳米混悬剂主要含有盐酸胺碘酮、稳定剂，其重量配比为：
[0025]盐酸胺碘酮
ꢀꢀꢀꢀꢀ1‑
10份
[0026]稳定剂
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ1‑
10份。
[0027]其重量配比优选：
[0028]盐酸胺碘酮
ꢀꢀꢀꢀꢀ
10份
[002本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.盐酸胺碘酮纳米混悬剂，其特征在于：主要含有盐酸胺碘酮、稳定剂，其重量配比为：盐酸胺碘酮5
‑
10份、稳定剂1
‑
10份。2.根据权利要求1所述的盐酸胺碘酮纳米混悬剂，其特征在于：所述稳定剂选自泊洛沙姆、脂肪酸甘油酯、脂肪酸山梨坦类、聚氧乙烯型、聚维酮、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇中的至少两种。3.制备方法，用于制备如权利要求1或2所述的盐酸胺碘酮纳米混悬剂，其特征在于：制备方法步骤如下：采用湿法研磨纳米混悬剂，制备方法为：A、稳定剂溶解于水中，将盐酸胺碘酮分散于该溶液中，制备成普通混悬剂；B、将普通混悬剂加入采用湿法研磨制成纳米混悬剂。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：采用球磨机制备时：1)先将普通混悬剂加入球磨罐中，加入研磨介质，密封后放入球磨机；2)设定研磨参数：转速为35
‑
45Hz，研磨2
‑
12小时；3)研磨后过滤去除研磨介质，即得纳米混悬剂；其中，研磨介质为氧化锆颗粒，直径为0.2
‑
0.6mm。5.根据权利要求4所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：游新雨，刘会丽，刘庆，杨晶，刘志芳，王岩，谢语秦，
申请(专利权)人：黄淮学院，
类型：发明
国别省市：