口服剂量的化学治疗药物悬浮液制造技术

本文公开了口服递送的悬浮液形式的药物组合物。一些实施方式提供了口服递送的悬浮液形式的药物组合物，所述药物组合物包含抗癌活性药物成分；水；悬浮剂；缓冲剂；和润湿剂和粘结剂/填料中的一种或多种。在一些实施方式中，所述抗癌活性药物成分选自伊布替尼、尼洛替尼、达沙替尼、舒尼替尼、索拉非尼、厄洛替尼和卡培他滨。卡培他滨。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】口服剂量的化学治疗药物悬浮液
[0001]本申请要求于2018年8月18日提交的标题为“口服剂量的化学治疗药物悬浮液”的印度临时申请号IN201821030975的优先权，并且将其通过引用并入本文。


[0002]本公开涉及口服递送的悬浮液形式的药物组合物。特别地，除了活性药物成分，悬浮液还包括悬浮剂、缓冲剂和水。

技术介绍

[0003]一些商购化学治疗剂对于吞咽困难的患者可溶解于水、苹果汁或苹果酱中，但在任何治疗中，重要的考虑事项是确保患者接受正确剂量的药品。而片剂以通过溶解的这种方式施用不可能每次施用正确并且剂量一致。另外，许多化学治疗剂具有苦味，并且以苹果汁的施用可遮蔽其味道并且可增加可口性和患者依从性。然而，当将药物施用至患者时，苹果汁不可能一直可用。因此，期望具有液体形式的剂量，该液体形式还包含甜味剂和风味剂，该甜味剂和风味剂使得此类剂量形式为可口的并且更加的患者依从性。另外，液体剂量形式提供了在施用至患者时的剂量均匀性的保证并且消除了施用的困难。液体剂量形式还可以向医生提供设计患者的剂量方案的更大灵活性。此类液体剂量形式对于儿童患者、老年患者和不能进行口服治疗的患者是有利的。
[0004]许多活性药物成分是不溶的，并且仅以固体剂量形式是可用的。这使得其对于一些患者(例如儿童患者或老年患者)而言难以服用这些药品。将此类成分配制成液体形式通常是挑战性的，特别当维持剂量要求、稳定性和其它注意事项时。
[0005]悬浮液是一种重要类别的药物剂量形式。悬浮液剂量形式的优点包括疏水药物的有效分配；避免共溶剂的使用；遮蔽某些成分令人不愉快的味道；提供对药物由于水解、氧化或微生物活动而降解的抵抗；对于年轻或年老患者易于吞咽；和高效的肌肉内贮存疗法。此外，当相比于溶液剂量形式时，相对较高浓度的药物可包含在悬浮液产品中。迄今为止，已介绍了20多种理论，并且成功地用于解释悬浮液制剂的独特行为。
[0006]抗癌药物代表其中的一种极其重要治疗类别。已知抗癌试剂具有苦味，并且因此对于一些患者人群是不可接受的。另外，在许多情况下，癌症患者的外科手术是必需的。对于已经历外科手术的此类患者而言，极其困难的是数天或数周吞咽口服药品。在此类情况下，药品可利用管来施用。因此，如果最终的剂量形式为液体，那么相比于任何其它类型的剂量形式，其将更易于施用剂量。
[0007]许多化学治疗剂为疏水的，并且难以分散，这产生了处置的问题。化学治疗剂的处置也给药房或复方药剂师带来一些潜在的安全问题。如本文所设想的稳定液体组合物使处置和由此的安全问题最少化。
[0008]虽然抗癌药物的液体药物组合物是有利的，并且需求较大，但剂型科学家对其没有过多的探索。因此，现有技术中存在对于此类活性物的液体口服形式的制备的需求。

技术实现思路

[0009]一些实施方式提供了口服递送的悬浮液形式的药物组合物，该药物组合物包含抗癌活性药物成分；水；悬浮剂；缓冲剂；和润湿剂和粘结剂/填料中的一种或多种。
[0010]在一些实施方式中，润湿剂选自乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、矿物油、苯扎氯铵、苄索氯铵、氯化十六烷基吡啶(cetylpyridinium chloride)、多库酯钠(docusate sodium)、壬苯醇醚9、辛苯聚醇、泊洛沙姆(poloxamer)、泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、237、338、407，聚氧35蓖麻油、聚氧40氢化蓖麻油、聚氧10油基醚、聚氧20鲸蜡基硬脂醚(cetylstearyl ether)、聚氧40硬脂酸酯、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯25 60、聚山梨酯80、月桂醇硫酸钠、山梨醇单月桂酸酯、山梨醇单油酸酯、山梨醇单棕榈酸酯、山梨醇单硬脂酸酯、泰洛沙泊(tyloxapol)，和它们的组合。在一些实施方式中，润湿剂为甘油。
[0011]在一些实施方式中，粘结剂/填料选自一种或多种粘结剂或填料，该粘结剂或填料选自阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、羧甲基纤维素钠、糊精、硅酸镁铝或胶白、结冷胶、海藻酸钠、羟丙基淀粉、麦芽糊精、改性淀粉、果胶、海藻酸钾、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素或其碱金属盐、微晶纤维素、膨润土、胶体二氧化硅、微晶纤维素/羧甲基纤维素钠，和它们的任何组合。在一些实施方式中，粘结剂/填料为微晶纤维素/羧甲基纤维素钠。
[0012]一些实施方式提供了口服递送的悬浮液形式的药物组合物，该药物组合物包含活性药物成分；水；悬浮剂；缓冲剂；和润湿剂和粘结剂/填料中的一种或多种。在一些实例中，缓冲剂存在以得到约3至约8的pH。在一些实施方式中，活性药物成分为抗癌药物。在一些实施方式中，抗癌药物选自伊布替尼(ibmtinib)、尼洛替尼(nilotinib)、达沙替尼(dasatinib)、舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、厄洛替尼(eriotinib)和卡培他滨(capecitabine)。
[0013]在一些实施方式中，悬浮剂选自明胶、交联聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚羟乙基甲基丙烯酸、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、透明质酸、壳聚糖、聚卡波非、果胶、葡聚糖的共聚物、聚丙烯酰胺、阿拉伯胶、己内酯和环氧乙烷的共聚物、卡波姆934、黄蓍胶、丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯和聚丙烯酸酯共聚物树脂、纤维素和纤维素衍生物，例如甲基、乙基和丙基纤维素、羟烷基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基烷基纤维素等等，包括黄原胶、聚乙烯树脂、聚乙二醇、聚环氧乙烷、山梨醇、蔗糖、木糖醇、葡萄糖、果糖、麦芽糖醇、糖、海藻酸钠，或它们的组合。
[0014]一些实施方式还包括一种或多种粘结剂或填料，该粘结剂或填料选自阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、羧甲基纤维素钠、糊精、硅酸镁铝或胶白、结冷胶、海藻酸钠、羟丙基淀粉、麦芽糊精、改性淀粉、果胶、海藻酸钾、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素或其碱金属盐、微晶纤维素、膨润土、胶体二氧化硅、微晶纤维素/羧甲基纤维素钠，和它们的任何组合。
[0015]在一些实施方式中，缓冲剂为乙酸盐、氨基酸、硫酸铵、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硼酸盐、柠檬酸盐、柠檬酸一水合物、磷酸氢二钠、谷氨酸盐、乳酸盐、葡甲胺、柠檬酸钾、乙酸钠、柠檬酸钠、磷酸钠、硫酸盐、酒石酸盐、三乙醇胺、TRIS、脱水柠檬酸三钠，和它们的任何组合。
[0016]一些实施方式提供了口服递送的悬浮液形式的药物组合物，该药物组合物包含抗癌活性药物成分，该抗癌活性药物成分具有较差的润湿性并且Log P>2.5；水；悬浮剂；缓冲剂，该缓冲剂的量足以使组合物的pH为约4至约8；和300mg/mL至400mg/mL的润湿剂。
[0017]在一些实施方式中，润湿剂选自乙醇、甘油、PG、矿物油、苯扎氯铵、苄索氯铵、氯化十六烷基吡啶、多库酯钠、壬苯醇醚9、辛苯聚醇、泊洛沙姆、泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、237、338、407，聚氧35蓖麻油、聚氧40氢化蓖麻油、聚氧10油基醚、聚氧20鲸蜡基硬脂醚、聚氧40硬脂酸酯、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯25 60、聚山梨酯80本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种口服递送的悬浮液形式的药物组合物，所述药物组合物包含：抗癌活性药物成分；水；悬浮剂；缓冲剂；和润湿剂和粘结剂/填料中的一种或多种。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述润湿剂选自乙醇、甘油、PG、矿物油、苯扎氯铵、苄索氯铵、氯化十六烷基吡啶、多库酯钠、壬苯醇醚9、辛苯聚醇、泊洛沙姆、泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、237、338、407，聚氧35蓖麻油、聚氧40氢化蓖麻油、聚氧10油基醚、聚氧20鲸蜡基硬脂醚、聚氧40硬脂酸酯、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯25 60、聚山梨酯80、月桂醇硫酸钠、山梨醇单月桂酸酯、山梨醇单油酸酯、山梨醇单棕榈酸酯、山梨醇单硬脂酸酯、泰洛沙泊，和它们的组合。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述润湿剂为甘油。4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述粘结剂/填料选自一种或多种粘结剂或填料，所述粘结剂或填料选自阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、羧甲基纤维素钠、糊精、硅酸镁铝或胶白、结冷胶、海藻酸钠、羟丙基淀粉、麦芽糊精、改性淀粉、果胶、海藻酸钾、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素或其碱金属盐、微晶纤维素、膨润土、胶体二氧化硅、微晶纤维素/羧甲基纤维素钠，和它们的任何组合。5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述粘结剂/填料为微晶纤维素/羧甲基纤维素钠。6.根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物具有约3至约8的pH。7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述抗癌活性药物成分选自达沙替尼、舒尼替尼、索拉非尼、厄洛替尼和卡培他滨。8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述活性成分为厄洛替尼。9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述悬浮剂选自明胶、交联聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚羟乙基甲基丙烯酸、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、透明质酸、壳聚糖、聚卡波非、果胶、葡聚糖的共聚物、聚丙烯酰胺、阿拉伯胶、己内酯和环氧乙烷的共聚物、卡波姆934、黄蓍胶、丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯和聚丙烯酸酯共聚物树脂、纤维素和纤维素衍生物，例如甲基、乙基和丙基纤维素、羟烷基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基烷基纤维素等等，包括黄原胶、聚乙烯树脂、聚乙二醇、聚环氧乙烷、山梨醇、蔗糖、木糖醇、葡萄糖、果糖、麦芽糖醇、糖、海藻酸钠，或它们的组合。10.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述粘结剂/填料选自一种或多种粘结剂或填料，所述粘结剂或填料选自阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、羧甲基纤维素钠、糊精、硅酸镁铝或胶白、结冷胶、海藻酸钠、羟丙基淀粉、麦芽糊精、改性淀粉、果胶、海藻酸钾、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素或其碱金属盐、微晶纤维素、膨润土、胶体二氧化硅，和它们的任何组合。11.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述缓冲剂为乙酸盐、氨基酸、硫化铵、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硼酸盐、柠檬酸盐、柠檬酸一水合物、磷酸氢二钠、谷氨酸盐、乳酸盐、葡甲胺、柠檬酸钾、乙酸钠、柠檬酸钠、磷酸钠、硫酸盐、酒石酸、三乙醇胺、TRIS、脱水柠檬酸三
钠，和它们的任何组合。12.一种口服递送的悬浮液形式的药物组合物，所述药物组合物包含：抗癌活性药物成分，所述抗癌活性药物成分具有较差的润湿性并且log P>2.5；水；悬浮剂；缓冲剂，所述缓冲剂的量足以使所述组合物的pH为约4至约8；和300mg/mL至400mg/mL的润湿剂。13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述润湿剂选自乙醇、甘油、PG、矿物油、苯扎氯铵、苄索氯铵、氯化十六烷基吡啶、多库酯钠、壬苯醇醚9、辛苯聚醇、泊洛沙姆、泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、237、338、407，聚氧35蓖麻油、聚氧40氢化蓖麻油、聚氧10油基醚、聚氧20鲸蜡基硬脂醚、聚氧40硬脂酸酯、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯25 60、聚山梨酯80、月桂醇硫酸钠、山梨醇单月桂酸酯、山梨醇单油酸酯、山梨醇单棕榈酸酯、山梨醇单硬脂酸酯、泰洛沙泊，和它们的组合。14.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述润湿剂为甘油。15.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述粘结剂/填料选自一种或多种粘结剂或填料，所述粘结剂或填料选自阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、羧甲基纤维素钠、糊精、硅酸镁铝或胶白、结冷胶、海藻酸钠、羟丙基淀粉、麦芽糊精、改性淀粉、果胶、海藻酸钾、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素或其碱金属盐、微晶纤维素、膨润土、胶体二氧化硅、微晶纤维素/羧甲基纤维素钠，和它们的任何组合。16.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述粘结剂/填料为微晶纤维素/羧甲基纤维素钠。17.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述活性药物成分选自达沙替尼、舒尼替尼、索拉非尼和厄洛替尼。18.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述悬浮剂为黄原胶。19.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述黄原胶以约2mg/mL至约6mg/mL存在，并且所述HPMC以约10mg/mL存在。20.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述缓冲剂为柠檬酸一水合物或磷酸氢二钠。21.根据权利要求12所述的药物组合物，还包括微晶纤维素/羧甲基纤维素钠。22.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述活性药物成分选自达沙替尼、舒尼替尼、索拉非尼和厄洛替尼；所述悬浮剂为约2mg/mL至约6mg/mL的黄原胶和约10mg/mL的HPMC；所述缓冲剂为柠檬酸一水合物或磷酸氢二钠，以及微晶纤维素/羧甲基纤维素钠。23.一种口服递送的悬浮液形式的药物组合物，所述药物组合物包含：抗癌活性药物成分，所述抗癌活性药物成分具有中等的润湿性并且log P为约2至约2.5；水；悬浮剂；缓冲剂，所述缓冲剂的量足以使所述组合物的pH为约3.5至约7；和
约100mg/mL的润湿剂。24.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述润湿剂选自乙醇、甘油、PG、矿物油、苯扎氯铵、苄索氯铵、氯化十六烷基吡啶、多库酯钠、壬苯醇醚9、辛苯聚醇、泊洛沙姆、泊洛沙姆124...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：LM制造有限公司，
类型：发明
国别省市：