免疫调节剂及其组合物和制备方法技术

本发明专利技术涉及式I所示化合物，使用所述化合物作为免疫调节剂的方法，以及包含所述化合物的药物组合物。所述化合物可用于治疗，预防或改善疾病或病症，例如癌症或感染。例如癌症或感染。例如癌症或感染。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】J Immunol 2002，32(3)：634
‑
43；Freeman等，J Exp Med 2000，192(7)：1027
‑
34)。该机制涉及募集SHP
‑
2或SHP
‑
1磷酸酶以抑制T细胞受体信号转导例如Syk和Lck的磷酸化(Sharpe et al，Nat Immunol 2007，8，239
‑
245)。PD
‑
1信号轴的激活还减弱了PKC
‑
θ激活环的磷酸化，这对于NF
‑
κΒ和API途径的激活以及IL
‑
2，IFN
‑
γ和TNF等细胞因子的产生是必不可少的(Sharpe等人，Nat Immunol 2007，8，239
‑
245；Carter等，Eur J Immunol 2002，32(3)：634
‑
43；Freeman等，J Exp Med 2000，192(7)：1027
‑
134)。
[0006]临床前动物研究的一些证本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I所示的化合物，或其立体异构体，互变异构体，药学上可接受的盐，前药，螯合物，非共价复合物或溶剂化物，其中，X选自C或N；为单键或双键。R1选自H，卤素，CN，
‑
C1‑8烷基，
‑
C1‑4卤代烷基，或
‑
OC1‑8烷基；R2，R3和R4分别独立地选自H，
‑
OH，卤素，
‑
CN，
‑
C1‑8烷基，
‑
C2‑8烯基，
‑
C1‑8烷氧基，
‑
O
‑
C1‑4烷基
‑
C5‑
10
杂环基，
‑
C3‑
10
杂芳基，
‑
NHCO
‑
C8‑
10
杂芳基，
‑
NHCO
‑
C1‑4烷基
‑
C5‑
10
杂环基；其中，
‑
C1‑8烷基，
‑
C1‑8烷氧基，
‑
O
‑
C1‑4烷基
‑
C5‑
10
杂环基，
‑
C3‑
10
杂芳基，
‑
NHCO
‑
C8‑
10
杂芳基，
‑
NHCO
‑
C1‑4烷基
‑
C5‑
10
杂环基可被
‑
C1‑8烷基，
‑
C1‑8烷氧基，
‑
C3‑
10
环烷基，
‑
C3‑
10
环烷基
‑
O
‑
C1‑8烷基所取代；或R3和R4与它们所连接的原子共同组成5
‑
至6
‑
元杂环；其中所述杂环任选地包含1，2或3个独立选自N，S或O的杂原子；Y选自，不存在，O，S，
‑
NR9‑
；R9选自H，
‑
C1‑8烷基，或
‑
C1‑8卤代烷基；R5选自H，卤素，CN，
‑
C1‑8烷基，
‑
C1‑4卤代烷基，
‑
C2‑8烯基，磺酰基，亚磺酰基，条件是如果Y为O，则R5不为C1‑8烷基；R6是H，或R5和R6与它们所连接的原子共同组成5
‑
至6
‑
元杂环；其中所述杂环任选地包含1，2或3个独立选自N，S或O的杂原子；所述杂环可任选地被氧代基，
‑
C1‑8烷基，
‑
C0‑4烷基
‑
COOH，
‑
C0‑4烷基
‑
OH所取代；R7和R8分别独立地选自H，
‑
C1‑8烷基，
‑
C1‑6烷基
‑
COOH，
‑
C5‑6芳基，其中
‑
C1‑6烷基
‑
COOH和
‑
C5‑6芳基可任选地被
‑
C1‑8烷基，
‑
C0‑4烷基
‑
COOH，
‑
C0‑4烷基
‑
OH所取代；或R7和R8与它们所连接的原子共同组成3
‑
至7
‑
元杂环；其中所述杂环任选地包含1，2或3个独立选自N，S或O的杂原子；所述杂环可任选地被氧代基，
‑
C1‑8烷基，
‑
C0‑4烷基
‑
COOH，
‑
C0‑4烷基
‑
OH所取代；R5和R8与它们所连接的原子共同组成6
‑
至10
‑
元杂环；其中所述杂环任选地包含1，2或3个独立选自N，S或O的杂原子；所述杂环可任选地被氧代基，
‑
C1‑8烷基，
‑
C0‑4烷基
‑
COOH，
‑
C0‑4烷基
‑
OH所取代。2.如权利要求1所述的化合物，其中Y选自不存在，
‑
O
‑
，
‑
S
‑
，
‑
NH
‑
。3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R1选自CH3和CN。4.如权利要求1
‑
3任一所述的化合物，其中R5选自H，
‑
CH3，
‑
CHF2，
‑
CF3，
‑
CH2CF3，F，Cl，CN，条件为如果Y为O，则R5不为
‑
CH3。
5.式II所示的化合物，或其立体异构体，互变异构体，药学上可接受的盐，前药，螯合物，非共价复合物或溶剂化物，其中，R1选自H，卤素，CN，
‑
C1‑8烷基，
‑
C1‑4卤代烷基，或
‑
OC1‑8烷基；R2，R3和R4分别独立地选自H，卤素，CN，
‑
C1‑8烷基，或
‑
C1‑4卤代烷基；R5选自H，
‑
C1‑4卤代烷基，
‑
SO2‑
C1‑4烷基；R7和R8分别独立地选自H，
‑
C1‑8烷基，
‑
C1‑6烷基
‑
COOH，
‑
C5‑6芳基，其中
‑
C1‑6烷基
‑
COOH和
‑
C5‑6芳基可任选地被
‑
C1‑8烷基，
‑
C0‑4烷基
‑
COOH，
‑
C0‑4烷基
‑
OH所取代；或R7和R8与它们所连接的原子共同组成3
‑
至7
‑
元杂环；其中所述杂环任选地包含1，2或3个独立选自N，S或O的杂原子；所述杂环可任选地被氧代基，
‑
C1‑8烷基，
‑
C0‑4烷基
‑
COOH，
‑
C0‑4烷基
‑
OH所取代。6.如权利要求5所述的化合物，其中R1选自CH3和CN。7.如权利要求5或6所述的化合物，其中R2，R3和R4分别独立地选自H，CN，或F。8.如权利要求5
‑
7任一所述的化合物，其中R5为
‑
C1‑4卤代烷基。9.如权利要求8所述的化合物，其中R5为被1
‑
3个氟原子取代的
‑
C1‑4烷基。10.如权利要求9所述的化合物，其中R5是甲基或被2
‑
3个氟原子取代的甲基或乙基。11.如权利要求10所述的化合物，其中R5是
‑
CF3，
‑
CHF2，
‑
CH2CHF2，或
‑
CH2CF3。12.如权利要求5
‑
7任一所述的化合物，其中R5是
‑
SO2‑
C1‑4烷基。13.如权利要求12所述的化合物，其中R5是
‑
SO2‑
CH3。14.如权利要求5
‑
13任一所述的化合物，其中R7和R8分别独立地选自H，CH3，15.如权利要求5
‑
13任一所述的化合物，其中R7和R8与它们所连接的原子共同组成4
‑
至6
‑
元杂环；其中所述杂环可被
‑
C1‑4烷基，
‑
C0‑4烷基
‑
COOH，或
‑
C0‑4烷基
‑
OH所取代。16.如权利要求15所述的化合物，其中杂环是杂环是17.如权利要求15所述的化合物，其中所述取代杂环选自
18.一种式III所示的化合物，或其立体异构体，互变异构体，药学上可接受的盐，前药，螯合物，非共价复合物或溶剂化物，非共价复合物或溶剂化物，其中，R1选自H，卤素，CN，
‑
C1‑8烷基，
‑
C1‑4卤代烷基，或
‑
OC1‑8烷基；R2，R3和R4分别独立地选自H，卤素，CN，
‑
C1‑8烷基，或
‑
C1‑4卤代烷基；R5选自H，卤素，CN，
‑
C1‑8烷基，
‑
C1‑4卤代烷基，
‑
NH
‑
C1‑4烷基，或
‑
S
‑
C1‑4烷基，磺酰基，或亚磺酰基；R7和R8分别独立地选自H，
‑
C1‑8烷基，
‑
C1‑6烷基
‑
COOH，
‑
C5‑6芳基，其中
‑
C1‑6烷基
‑
COOH和
‑
C5‑6芳基可任选地被
‑
C1‑8烷基，
‑
C0‑4烷基
‑
COOH，
‑
C0‑4烷基
‑
OH所取代；或R7和R8与它们所连接的原子共同组成3
‑
至7
‑
元杂环；其中所述杂环任选地包含1，2或3个独立选自N，S或O的杂原子；所述杂环可任选地被氧代基，
‑
C1‑8烷基，
‑
C0‑4烷基
‑
COOH，
‑
C0‑4烷基
‑
OH所取代。19.如权利要求18所述的化合物，R1选自CH3，或CN。20.如权利要求18或19所述的化合物，其中R2，R3和R4分别独立地选自H，CN，或F。21.如权利要求18
‑
20任一所述的化合物，其中R5选自F，Cl，
‑
CH3，
‑
CF3，
‑
S
‑
CH3，
‑
SO
‑
CH3，
‑
SO2‑
CH3，
‑
CN，或
‑
NHCH3。22.如权利要求18
‑
21任一所述的化合物，其中R7和R8分别独立地选自H，CH3，，23.如权利要求18
‑
21任一所述的化合物，其中R7和R8与它们所连接的原子共同组成5
‑
至6
‑
元杂环；其中所述杂环可被
‑
C0‑4烷基
‑
COOH取代。24.如权利要求23所述的化合物，其中所述取代的杂环选自24.如权利要求23所述的化合物，其中所述取代的杂环选自25.式I所示的化合物，其中所述化合物为
1)(S)
‑1‑
((2
‑
(2
‑
甲基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
基)
‑6‑
(甲硫基)苯并[d]恶唑
‑5‑
基)甲基)哌啶
‑2‑
羧酸；2)((2
‑
(2
‑
甲基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
基)
‑6‑
(甲硫基)苯并[d]恶唑
‑5‑
基)甲基)
‑
L
‑
脯氨酸；3)((2
‑
(2
‑
甲基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
基)
‑6‑
(甲硫基)苯并[d]恶唑
‑5‑
基)甲基)
‑
D
‑
别苏氨酸；4)((2
‑
(2
‑
甲基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
基)
‑6‑
(甲硫基)苯并[d]恶唑
‑5‑
基)甲基)
‑
L
‑
别苏氨酸；5)((2
‑
(2
‑
甲基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
基)
‑6‑
(甲硫基)苯并[d]恶唑
‑5‑
基)甲基)
‑
L
‑
丙氨酸；6)((2
‑
(2
‑
甲基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
基)
‑6‑
(甲硫基)苯并[d]恶唑
‑5‑
基)甲基)
‑
D
‑
丙氨酸；7)((2
‑
(2
‑
甲基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
基)
‑6‑
(甲硫基)苯并[d]恶唑
‑5‑
基)甲基)
‑
D
‑
脯氨酸；8)(1
‑
((2
‑
(2
‑
甲基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
基)
‑6‑
(甲硫基)苯并[d]恶唑
‑5‑
基)甲基)哌啶
‑2‑
基)甲醇；9)(S)
‑4‑
((2
‑
(2
‑
甲基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
基)
‑6‑
(甲硫基)苯并[d]恶唑
‑5‑
基)甲基)吗啉
‑3‑
羧酸；10)(S)
‑2‑
(((2
‑
(2
‑
甲基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
基)
‑6‑
(甲硫基)苯并[d]恶唑
‑5‑
基)甲基)氨基)丁酸；11)(R)
‑2‑
(((2
‑
(2
‑
甲基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
基)
‑6‑
(甲硫基)苯并[d]恶唑
‑5‑
基)甲基)氨基)丁酸；12)((2
‑
(2
‑
甲基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
基)
‑6‑
(甲硫基)苯并[d]恶唑
‑5‑
基)甲基)
‑
D
‑
丝氨酸；13)((2
‑
(2
‑
甲基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
基)
‑6‑
(甲硫基)苯并[d]恶唑
‑5‑
基)甲基)
‑
L
‑
丝氨酸；14)((2
‑
(2
‑
氰基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
基)
‑6‑
(甲硫基)苯并[d]恶唑
‑5‑
基)甲基)
‑
L
‑
脯氨酸；15)((2
‑
(2,2'
‑
二氰基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
基)
‑6‑
(甲硫基)苯并[d]恶唑
‑5‑
基)甲基)
‑
L
‑
脯氨酸；16)2
‑
甲基
‑1‑
((2
‑
(2
‑
甲基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
基)
‑6‑
(甲硫基)苯并[d]恶唑
‑5‑
基)甲基)吡咯烷
‑2‑
羧酸；17)((2
‑
(2
‑
氰基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
基)
‑6‑
甲基苯并[d]恶唑
‑5‑
基)甲基)
‑
D
‑
脯氨酸；18)((2
‑
(2
‑
氰基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
基)
‑6‑
甲基苯并[d]恶唑
‑5‑
基)甲基)
‑
L
‑
脯氨酸；19)(S)
‑4‑
((2
‑
(2
‑
氰基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
基)
‑6‑
甲基苯并[d]恶唑
‑5‑
基)甲基)吗啉
‑3‑
羧酸；20)((6
‑
氯
‑2‑
(2
‑
甲基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
基)苯并[d]恶唑
‑5‑
基)甲基)
‑
L
‑
脯氨酸；21)((6
‑
羟基
‑2‑
(2
‑
甲基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
基)苯并[d]恶唑
‑5‑
基)甲基)
‑
L
‑
脯氨酸；22)(S)
‑1‑
((6
‑
甲基
‑2‑
(2
‑
甲基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
基)苯并[d]恶唑
‑5‑
基)甲基)哌啶
‑
2
‑
羧酸；23)(S)
‑1‑
((6
‑
氟
‑2‑
(2
‑
甲基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
基)苯并[d]恶唑
‑5‑
基)甲基)吡咯烷
‑3‑
醇；24)((6
‑
氟
‑2‑
(2
‑
甲基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
基)苯并[d]恶唑
‑5‑
基)甲基)
‑
L
‑
脯氨酸；25)(S)
‑1‑
((6
‑
氟
‑2‑
(2
‑
甲基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
基)苯并[d]恶唑
‑5‑
基)甲基)哌啶
‑2‑
羧酸；26)1
‑
((6
‑
氰基
‑2‑

【专利技术属性】
技术研发人员：王义乾，张垚，付邦，王家炳，
申请(专利权)人：贝达药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：