一种糖苷类化合物的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种糖苷类化合物的制备方法，其合成工艺步骤短，产物构型单一，选择性高，收率高，生产操作简单，设备要求低，绿色环保适合工业大规模生产。

【技术实现步骤摘要】
一种糖苷类化合物的制备方法
本专利技术涉及一种糖苷类化合物的制备方法，属于药物化学合成领域。
技术介绍
脑血管病是指脑部动脉或支配脑的颈部动脉发生病变，从而引起颅内血液循环障碍，脑组织受损的一组疾病。临床上常以猝然昏倒、不省人事、或伴有口眼歪斜、言语不利和偏瘫为主要表现。缺血性脑血管病主要是指脑血栓形成、脑栓塞、多发性脑梗死等；其疾病特点为发病突然，进展迅速，病情危重，又因多发于老年人，易合并多发脏器功能损伤，预后不佳，死亡率较高。缺血性脑血管病由于脑动脉的血流急性中断致相应区域的脑组织缺血坏死，故称脑梗死。脑卒中(cerebralstroke)又称“中风”、脑血管意外(cerebralvascularaccident,CVA)，是世界上最重要的致死性疾病之一，是由于脑部血管突然破裂或因血管阻塞导致血液不能流入大脑而引起脑组织损伤的一组疾病，包括缺血性和出血性卒中。缺血性卒中的发病率高于出血性卒中，缺血性脑卒中系由各种原因所致的局部脑组织区域血液供应障碍，导致脑组织缺血缺氧性病变坏死，进而产生临床上对应的神经功能缺失表现，严重影响着患者的生存质量。对于缺血损伤病理干预的研究热点主要是改善脑血循环和神经保护。其中，改善脑血循环的措施目前主要是抗血栓治疗。抗血栓药分为溶栓药、抗血小板聚集药和抗凝血药。神经保护药物目前主要有钙离子拮抗剂、谷氨酸拮抗剂、谷氨酸释放抑制剂、GABA受体激动剂、自由基清除剂、细胞膜稳定剂等。近年促血管新生的发现为有效治疗缺血性血管疾病提供了新的方向，目前也已成为医学领域的研究热点。血管新生能促进脑卒中后神经元存活，改善患者神经功能缺损及卒中后生存质量，但脑卒中后血管新生的影响因素及调控机制复杂。近年研究发现，PAR1参与卒中后微血管新生、神经修复等过程。血管新生是指在原有血管的基础上，通过芽生和(或)非芽生方式形成新的毛细血管。血管新生的主要过程包括：血管通透性增加；产生蛋白水解酶，降解细胞外基质，促进内皮细胞增殖；内皮细胞从基底膜上分离，迁移到血管周围间隙，通过黏附—增殖—重构，组成三维管腔；分化为新的毛细血管；间质细胞在中介分子诱导下进入血管壁，使血管稳定成熟。在正常生理状态下，机体内的血管一旦生成就保持高度的稳定性，并且受许多具有正向或负向调节作用的关键分子(即促血管生长因子和抑血管生长因子)调控。血管新生的启动仅随刺激信号的出现而短暂开启，随即关闭，维持血管新生与减退的动态平衡。脑卒中后影响微血管新生的因素包括：局部供血供氧情况；凝血酶及其浓度变化；促血管生成因子水平，如缺氧诱导因子1α(HIF-1α)、血管内皮生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶(MMPs)、促血管生成素1(Ang-1)、促血管生成素2(Ang-2)等。PAR1通常与促血管生成因子相互作用，发挥促进血管新生的作用。VEGF是目前公认的对血管新生起关键作用的因子，正常情况下VEGF仅少量表达，以维持生理状态下的血管密度和通透性。而一些病理过程如炎症、肿瘤、创伤愈合、缺血、缺氧等可促进VEGF表达。脑卒中患者卒中病灶周围神经元、胶质细胞中VEGF表达增加，通过与内皮细胞表面受体特异性结合，促进血管内皮细胞增殖和迁徙、增加血管通透性、增强降解细胞外基质的因子表达，从而促进微血管新生。糖苷类化合物广泛存在于自然界中，该类化合物具有多种的生物活性。众多糖苷类化合物由于其特殊的药用价值备受人们关注。目前糖苷类化合物主要获取途径仍为生物提取，化学法合成无论从生产规模、成本以及环保方面仍然具有很大的局限性。专利技术人在之前的研究中意外地发现，特定结构的糖苷类化合物，其互变异构体、光学异构体、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐、酯、药学上可接受的前体药物或衍生物可以预防和/或治疗缺血性脑血管疾病。该糖苷类化合物可以应用于涉及血管壁病变、血液成分改变和/或血流动力学变化导致的血管病变引发的脑部组织缺血的初期至晚期所有症状和/或病理变化。所述糖苷类化合物可以为如下式I所示的糖苷类化合物，其互变异构体、光学异构体、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐、酯、药学上可接受的前体药物或衍生物：其用于在预防和/或治疗缺血性脑血管疾病中使用，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、羟基、巯基、取代或未取代的C1～C20烷氧基(例如取代或未取代的C1～C10烷氧基，例如取代或未取代的C1～C6烷氧基，)、硝基或卤素；或者R1、R2、R3、R4和R5中任意相邻两个相与其苯环上相连的碳原子形成5-7元杂环(例如所述R2和R3形成5-7元杂环)，所述杂环的杂原子为O或S(例如O)；所述杂原子的数目为1个或多个(例如两个)；当杂原子数目多个时，所述杂原子相同或不同；所述取代或未取代的C1～C20烷氧基中的取代基选自C3-C20环烷基(例如C3-C10环烷基，再例如为C3-C6环烷基)、C2-C20烯烃基(例如C2-C6烯烃基，例如C2-C4烯烃基，再例如)、取代或未取代的C6-C20芳基(例如取代或未取代的C6-C10芳基，再例如取代或未取代的芳基或萘基)、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、取代或未取代的C2-C20杂芳基所述取代或未取代的C2-C20杂芳基中的杂原子可选自N、S和O中的一个或多个，(例如杂原子数目为1个；再例如所述杂原子为N；例如，所述取代或未取代的C2-C20杂芳基中可为仅有一个环的芳杂基)。例如取代或未取代的C2-C10杂芳基，再例如取代或未取代的C2-C6杂芳基)、C3-C6的环烷氧基(例如))、C1～C20的烷氧基(例如C1～C10烷氧基，例如C1～C6烷氧基，再例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)或C1～C20烷基(例如C1～C10烷基；例如C1～C6烷基；再例如C1～C3烷基)；所述取代或未取代的C1-C20的芳基和取代或未取代的C2-C20杂芳基中的取代基各自独立地选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)或卤素(例如氟、氯、溴或碘)取代的C1～C20烷基(所述卤素取代的C1～C20烷基中的取代基的个数可为1个或多个，当为多个取代基时，各取代基可相同或不同；例如为卤素取代的C1～C10烷基；例如卤素取代的C1～C6烷基；例如卤素取代的C1～C3烷基；再例如-CF3、-CHF2或-CH2F)；X为CH2、NR7、O或S；Y为CH2、NR8、O或S；Z为O或S；R7和R8各自独立地为氢、芳基取代的C1-C6烷氧羰基(例如苄氧羰基)或C1-C6烷氧羰基(例如叔丁氧羰基)；R6为氢或n为2，3或4。专利技术人在之前制备糖苷类化合物时，采用了3步法合成得到了糖苷类化合物，以糖苷化合物IV-3的制备为例：该反应路线，以葡萄糖酯I为原料，经历中间体V-3与III-3反应得到最后糖苷类化合物IV-3，总收率为12％左右。第一步溴化反应需要大量的氢溴酸，条件苛刻且产生大量的废酸，不利于环保。第二步反应需要昂贵的银催化剂，成本较高。最后一步脱出乙酰基采用过量的三乙胺作为碱，增加了分离纯化难度，最后一步收率仅为64％。目前化学合成糖苷类本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种糖苷类化合物的制备方法，其特征在于包括如下两步反应：/n(1)以乙酰基保护的葡萄糖酯(I)和式(II)所示的醇化合物在路易斯酸催化下进行反应，得式(III)所示的中间体；/n

【技术特征摘要】
20200109 CN 20201002244021.一种糖苷类化合物的制备方法，其特征在于包括如下两步反应：
(1)以乙酰基保护的葡萄糖酯(I)和式(II)所示的醇化合物在路易斯酸催化下进行反应，得式(III)所示的中间体；



(2)以式(III)所示的中间体在碱的存在下脱去乙酰基保护基得式(IV)所示的糖苷类化合物；



其中式II、III与IV中，取代基R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、羟基、取代或未取代的C1～C20烷氧基、取代或未取代的C1～C20烷基、取代或未取代的C1～C20烯基、取代或未取代的C1～C20炔基、取代或未取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、硝基或卤素；
n为4，5，或6。


2.如权利要求1所述的制备方法，其中步骤(1)的反应是在第一有机溶剂中进行；所述第一有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二氧六环、甲基叔丁基醚或四氢呋喃中的一种或多种。


3.如权利要求1所述的制备方法，其中步骤...

【专利技术属性】
技术研发人员：詹常森，田平，崔春晓，张建革，周俊杰，林国强，许雯雯，张正光，
申请(专利权)人：上海和黄药业有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31