一种奥利司他关键中间体的精制方法技术

本发明专利技术公开了一种奥利司他关键中间体精制方法及其关键中间体杂质和制备方法。所述精制方法为化合物I在有机溶剂或混合有机溶剂中重结晶除去工艺中难以除去的杂质1～杂质5，该方法对杂质1～杂质5的选择性好，该方法操作简便、成本低、适合工业化生产。本发明专利技术还提供了杂质3及其制备方法和作为奥利司他关键中间体(3S,4S)‑3‑己基‑4‑〔(R)‑2‑(羟基十三烷基)〕氧杂环丁‑2‑酮(化合物I)的杂质对照品中的应用。

【技术实现步骤摘要】
一种奥利司他关键中间体的精制方法
本专利技术涉及药物合成
，具体为一种奥利司他关键中间体的精制方法方法以及关键中间体杂质及其制备方法。
技术介绍
奥利司他由瑞士罗氏公司研发，治疗肥胖症的非全身作用的、长效和强效的特异性胃脂肪酶和胰脂肪酶抑制剂。具有全身吸收少、重复用药无积蓄作用、血药浓度低、无耐受等优点，其不良反应主要是胃肠道反应。化学名为：(S)-2-甲酰氨-4-甲基-戊酸-(S)-1-{[(2S，3S)-3-己基-4-氧代-2-氧杂环丁基]甲基}十二烷基酯，其结构式如下：目前，有关奥利司他的合成路线有多种，其中涉及到的路线为(3S,4S)-3-己基-4-〔(R)-2-(羟基十三烷基)〕氧杂环丁-2-酮化合物(I)与N-甲酰基-L-亮氨酸在三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯作用下发生Mitsunobu反应、结晶得到奥利司他。专利WO2009059046A1公开了以乙酰乙酸乙酯为起始原料制备酮酸酯，后经手性催化剂还原得到R-烷酸酯，再经叔丁基二甲基氯硅烷保护得到R-叔丁基二甲基硅氧基-烷酸酯，然后再用DIBAL-H还原得到烷醛(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种奥利司他关键中间体(3S,4S)-3-己基-4-〔(R)-2-(羟基十三烷基)〕氧杂环丁-2-酮化合物（I）的精制方法，包括如下步骤：/n（1）将化合物（I）粗品溶解于有机溶溶剂中；/n（2）冷却，析出固体，经分离得到化合物（I）精制品。/n

【技术特征摘要】
1.一种奥利司他关键中间体(3S,4S)-3-己基-4-〔(R)-2-(羟基十三烷基)〕氧杂环丁-2-酮化合物（I）的精制方法，包括如下步骤：
（1）将化合物（I）粗品溶解于有机溶溶剂中；
（2）冷却，析出固体，经分离得到化合物（I）精制品。


2.根据权利要求1中所述精制方法，步骤（1）所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、正戊醇、异戊醇、丙酮、丁酮、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷和异辛烷中的一种或两种以上混合物，优选地，为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、异丙醚、正己烷、正庚烷和异辛烷的一种或两种以上混合物。


3.根据权利要求1~2中所述精制方法，步骤（1）所述有机溶剂体积用量为化合物（I）质量（ml/g）的0.5~15倍，优选地，为1~7倍。


4.根据权利要求1~3中所述精制方法，步骤（1）所述溶解的温度为室温至体系沸腾的温度，优选地，为10℃~100℃，更优选地，为20℃~80℃。


5.根据权利要求1~4中所述精制方法，步骤（2）所述冷却的温度比溶解的温度低0℃~60℃，当溶解温度为室温时，冷却温度也为室温。


6.根据权利要求1~5中所述精制方法，所述(3S...

【专利技术属性】
技术研发人员：夏军，黄治川，邓祥林，李大明，赵伟淑，
申请(专利权)人：植恩生物技术股份有限公司，重庆柳江医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆;50