用于有效预防和治疗的选择性抗癌剂制造技术

去乙基黄酮哌丁胺(De‑ethylflavopereirine)、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或水合物、或其溶剂化物或水合物的药学上可接受的盐可用于有需要的受试者的癌症治疗(即预防和/或治疗)，所述有需要的受试者包括例如炎症，特别是慢性的，或癌症(例如癌、肉瘤、黑素瘤、白血病、淋巴瘤)，尤其是实体瘤和/或其转移瘤的病理状态。特别地，有效量的这种改良抗癌药的全身给药可选择性地破坏实体瘤和/或转移部位的癌细胞(包括癌干细胞)。即使是大剂量的全身给药以及在循环中由此产生的高浓度下，它们能被受试者很好地耐受，且能提供安全有效的抗癌药剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于有效预防和治疗的选择性抗癌剂
本专利技术涉及癌症，特别是实体瘤的治疗，以及癌症复发风险的降低。特别地，本专利技术涉及去乙基黄酮哌丁胺(de-ethylflavopereirine)或其盐、或溶剂化物(例如水合物)或其溶剂化物或水合物的盐(即本专利技术的化合物)对受试者的给药以治疗癌症。本专利技术的化合物可以选择性地破坏癌细胞，特别是在实体瘤和/或其转移瘤中，而对非癌细胞没有明显的有害作用，并且没有与其他细胞毒性化疗剂相关的副作用。当以大剂量给药并达到高全身浓度时，该化合物能被很好地耐受。因此，当其他细胞毒性的化疗剂被撤回以改善受试者的生活质量时，从而降低由微转移、残余癌细胞或癌症干细胞的生长引起的复发的风险时，可将其给药于缓解状态的受试者。本专利技术的一种或多种化合物可以单独使用或与其他治疗剂和癌症疗法组合使用。
技术介绍
几十年来已经证实，从癌细胞中提纯的DNA与正常细胞中提纯的DNA的二级结构和一级结构是不同的。二级结构是指DNA的两条链形成由氢键稳定的双螺旋。一级结构是指DNA的序列，即蛋白质的遗传密码。癌细胞DNA与正常细胞DNA之间的差异几乎完全与肿瘤细胞DNA序列的突变有关。也就是说，DNA一级结构的改变被认为是并且经常被证明是癌症发展的原因。癌细胞DNA的二级结构与正常的结构不同：两个独立的实验室使用UV或IR光谱证明，癌症DNA与正常DNA发生了物理变化。他们的分析表明，在癌细胞的DNA中，稳定DNA双链的氢键被破坏，分子键被拉伸，原子被取代或不存在。这些实验室提供的证据表明，这种“不稳定的”或“混乱的”的DNA是在长期暴露于致癌物和氧化损伤后发生的。去乙基黄酮哌丁胺(de-ethylflavopereirin)靶向癌细胞DNA改变的特征结构。由于这些结构改变发生在两种性别的所有肿瘤的癌细胞中，因此去乙基黄酮哌丁胺(de-ethylflavopereirin)的抗癌作用是广谱的。当然，这是相对于其他靶向疗法的巨大优势，其他靶向疗法可能集中于具有致癌潜力的突变蛋白，而不同类型的癌细胞则携带多种突变。去乙基黄酮哌丁胺(de-ethylflavopereirin)不靶向由DNA突变造成改变的蛋白质，而是靶向癌细胞DNA本身受损的物理结构。这种特异性靶向二级结构受损的癌症DNA是抗癌策略的一项重大突破。该现象可能解释了去乙基黄酮哌丁胺(de-ethylflavopereirin)没有毒性或明显的副作用，因为具有正常DNA结构的健康细胞不具有该化合物的靶标。如本文中所示，去乙基黄酮哌丁胺(de-ethylflavopereirin)表现出针对癌细胞中改变的DNA的化疗剂的广谱活性。在此，体内的临床前研究集中于胰腺癌和结肠癌。前者通常是侵袭性和棘手的；后者更为常见，而且通常是致命的。两者均能用这种新疗法有效预防或治疗。对于这两种癌症，药代动力学数据表明了去乙基黄酮哌丁胺(de-ethylflavopereirin)在胰腺和结肠中的定位，这证明在相关动物模型中研究该化合物的抗癌和抗肿瘤活性是合理的。去乙基黄酮哌丁胺(de-ethylflavopereirin)还可以在其他器官(例如肺、脾、肾、肝和卵巢)中积累并持续存在。这样的结果表明这些癌症是基于去乙基黄酮哌丁胺(de-ethylflavopereirin)治疗的极好的靶标。胰腺癌胰腺癌是美国癌症死亡的第七大主要原因。在2018年，美国癌症协会对美国胰腺癌的估计为：约55,440人(29,200名男性和26,240名女性)将被诊断为胰腺癌；大约44,330人(23,020名男性和21,310名女性)将死于胰腺癌。在过去的十年中，胰腺癌的发病率一直在缓慢增长。2013年患胰腺癌的终生风险约为1/78(1.47％)，而2017年的终生风险约为1/65(1.5％)。与大多数癌症一样，一个人患胰腺癌的风险取决于行为因素与遗传或环境因素的综合作用。与大多数癌症不同的是，常规治疗对这种疾病进程影响不大。几乎所有被诊断为胰腺癌的患者都会发生转移并死亡。其五年生存率少于4％，并且该比率在25年内没有显著变化。胰腺癌通常在早期无症状，因此其通常在无法切除的晚期、更具侵袭性的阶段被诊断出。吉西他滨(Gemcitabine)是胰腺癌的一线药物，其初次使用时可能减慢疾病的进程，但肿瘤会对该药产生耐药性，使其无效。然后治疗选择缩减至姑息治疗。因此，迫切需要一种新的抗胰腺癌治疗方法，该方法可缩小肿瘤，避免耐药性并延长寿命，同时对生活质量的影响最小。本专利技术描述了这种新的治疗方法。结直肠癌除皮肤癌外，结直肠癌是在美国男性和女性中诊断出的第三大常见癌症。美国癌症协会对2018年美国结直肠癌病例的估计为：97,220例结肠癌新病例和42,030例直肠癌新病例。结直肠癌的终生风险约为1/21(4.7％)，如果将男女数据综合起来，其是美国癌症死亡的第三大主要原因。预计在2018年其将导致50,630人死亡。筛查技术现在可以及早检测出息肉，这些息肉在癌变之前可以去除。通常，早期发现的癌症更适合治疗，因此过去20年中，男女结直肠癌的死亡率(每年每10万人的死亡人数)均下降了。在过去的几年中，治疗方法的改进使美国超过一百万患结直肠癌的人存活。尽管如此，预计2018年结直肠癌死亡人数将超过50,000。本专利技术解决了开发新一代癌症治疗方法的挑战，该癌症治疗为具有II、III和IV期癌症的患者提供了显著更好的生存率，并通过新颖的结构关联的化合物避免了与当前治疗方式相关的副作用，且该化合物是安全的、耐受良好且有效的抗癌剂。尽管WO2005/1211143、EP1758905和US2010/0256177涉及用于癌症治疗的黄酮哌丁胺衍生物(flavopereirinederivatives)，但其未公开本专利技术的化合物。更重要的是，现有技术化合物的安全性和有效性尚未确定。
技术实现思路
本专利技术的活性药物成分(API)是合成的(即人工的和非天然的)化合物，其实例有去乙基黄酮哌丁胺(de-ethylflavopereirin)及其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)和该溶剂化物和水合物的药学上可接受的盐，其任选地呈无定形、结晶或其他多晶状干燥形态，其相对无毒且至少对一种或多种肿瘤或恶性肿瘤具有抗癌活性。去乙基黄酮哌丁胺(de-ethylflavopereirin)的化学名称为12H-吲哚并[2,3-a]喹啉锌-5-鎓(12H-indolo[2,3-a]quinolizin-5-ium)或12H-吡啶并[2,1-a]β-咔啉-5-鎓(12H-pyrido[2,l-a]β-carbolin-5-ium)。本专利技术的合成化合物在结构上与被称为黄酮哌丁胺(flavopereirine)的β-咔啉生物碱相关，其从某些植物中获得，但比天然化合物更有效。本专利技术的合成化合物可以是至少适合于均匀溶解到溶剂中、分散到悬浮液中、混合成组合物、掺混、均化、乳化、压缩、压片、封装或它们的任意组合的干燥形式(例如，压缩或疏松粉末、细碎的或颗粒状的)或液体形式(特别是溶解或悬本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗方法，包括以一种或多种剂量向患有癌症或处于癌症高风险的受试者施用去乙基黄酮哌丁胺化合物；其中所述化合物是去乙基黄酮哌丁胺、其盐、其溶剂化物、其水合物、或溶剂化物或水合物的盐。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180331 US 62/651,1331.一种治疗方法，包括以一种或多种剂量向患有癌症或处于癌症高风险的受试者施用去乙基黄酮哌丁胺化合物；其中所述化合物是去乙基黄酮哌丁胺、其盐、其溶剂化物、其水合物、或溶剂化物或水合物的盐。


2.用作药物的去乙基黄酮哌丁胺、化合物；其中所述化合物是去乙基黄酮哌丁胺、其盐、其溶剂化物、其水合物、或溶剂化物或水合物的盐。


3.用于治疗癌症或慢性炎症的去乙基黄酮哌丁胺、化合物；其中所述化合物是去乙基黄酮哌丁胺、其盐、其溶剂化物、其水合物、或溶剂化物或水合物的盐。


4.去乙基黄酮哌丁胺化合物在制造用于治疗患有癌症或慢性炎症患者的药物组合物或医疗装置包括试剂盒中的应用；其中所述化合物是去乙基黄酮哌丁胺、其盐、其溶剂化物、其水合物、或溶剂化物或水合物的盐。


5.一种药物组合物或医疗装置包括试剂盒，其根据权利要求4制备。


6.根据权利要求4或5，其中所述药物组合物或医疗装置配制为用于全身给药。


7.根据权利要求4或5，其中所述药物组合物或医疗装置配制为用于局部给药。

...

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰·霍尔，西尔维·贝尔扬斯基，
申请(专利权)人：分子国际研究公司，
类型：发明
国别省市：美国;US