一种布托啡诺脱环丁基杂质化合物的制备方法技术

本发明专利技术涉及有机合成技术领域，提供了一种布托啡诺脱环丁基杂质化合物的制备方法，该杂质的制备一直是相关技术领域的难点，不是反应路线过长就是收率过低。本发明专利技术可实现该杂质简便高效的合成，化合物1经强路易斯酸催化和还原剂反应制得布托啡诺脱环丁基杂质中间体（化合物2），再经环合反应和脱甲氧基反应，不经柱层析纯化，得到高纯度的布托啡诺脱环丁基杂质（化合物4）。

【技术实现步骤摘要】
一种布托啡诺脱环丁基杂质化合物的制备方法
本专利技术涉及有机合成
，特别涉及一种布托啡诺脱环丁基杂质化合物的制备方法。
技术介绍
酒石酸布托啡诺是美国百时美施贵宝公司开发的一种中枢镇痛药，临床上用于缓解中度至重度痛疼，如术后及癌症等止痛。药物的杂质含量是衡量药品有效性和安全性的重要标准。药物中存在的杂质直接影响到药物的疗效并可能导致非治疗活性的毒副作用，必须加以控制。研究发现，在酒石酸布托啡诺的制备过程中会产生一种特定杂质：(-)-3,14–二羟基吗啡喃，是一种布托啡诺的脱环丁基杂质化合物，其化学结构式如下：为了控制药物杂质含量，即将杂质含量限定在一定的范围内，药物质量分析过程中必须选取合适的杂质标准品。布托啡诺脱环丁基杂质目前在市场上无销售，只能合成该类化合物。目前国内外可查询的文献报道了两条制备布托啡诺脱环丁基杂质的反应路线，如下所示。路线1：美国专利US3775414该专利方案以7-甲氧基-1-萘满酮为原料，经过烷基化、还原、保护、脱保护、环氧化、酰化等长达11步反应制得布托啡本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种布托啡诺脱环丁基杂质化合物的制备方法，所述杂质化合物为(-)-3,14–二羟基吗啡喃，所述方法包括如下步骤：/na. 在还原剂存在下，将(1R,9R,10S)-N-环丁基甲酰基-9,10-二羟基-1-对甲氧基苄基-十氢异喹啉溶解在四氢呋喃中，在强路易斯酸催化下进行反应；/nb. 将反应液淬灭，减压浓缩干后加水，用有机溶剂萃取分液，水相用无机碱调节pH后，再用有机相溶剂萃取分液和浓缩干，得到高纯度产物(1R,9R,10S)-9,10-二羟基-1-对甲氧基苄基-十氢异喹啉；/nc. 将上步所得高纯度产物与络合试剂络合，然后在磷酸、五氧化二磷存在下进行环合反应得到(-)-14–羟基-3-甲氧...

【技术特征摘要】
1.一种布托啡诺脱环丁基杂质化合物的制备方法，所述杂质化合物为(-)-3,14–二羟基吗啡喃，所述方法包括如下步骤：
a.在还原剂存在下，将(1R,9R,10S)-N-环丁基甲酰基-9,10-二羟基-1-对甲氧基苄基-十氢异喹啉溶解在四氢呋喃中，在强路易斯酸催化下进行反应；
b.将反应液淬灭，减压浓缩干后加水，用有机溶剂萃取分液，水相用无机碱调节pH后，再用有机相溶剂萃取分液和浓缩干，得到高纯度产物(1R,9R,10S)-9,10-二羟基-1-对甲氧基苄基-十氢异喹啉；
c.将上步所得高纯度产物与络合试剂络合，然后在磷酸、五氧化二磷存在下进行环合反应得到(-)-14–羟基-3-甲氧基吗啡喃；
d.将上步所得的(-)-14–羟基-3-甲氧基吗啡喃不经分离与氢溴酸反应，用无机碱中和，二氯甲烷萃取分液，有机相经浓缩和精制得到(-)-3,14–二羟基吗啡喃。


2.根据权利要求1所述的制备方法，步骤a中所述还原剂选自氢化铝锂、硼烷二甲硫醚和硼烷四氢呋喃的一种或多种。


3.根据权利要求书1所述的制备方法，步骤a中所述强路易斯酸选自三氯化铝、四氯化钛和三氟化硼四氢呋喃中的一种或两种。


4.根据权利要求书1所述的制备方法，步骤b中所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷和甲苯中的一种或两种。


5.根据权利要求书1所述的制备方法，步骤b或d中所述无机碱选自氢氧化钠、碳酸钠和碳酸氢钠的一种或两种；调节pH范围控制8～10。


6.根据权利要求书1所述的制备方法，步骤c中所述络合试剂为硼烷四氢呋喃或硼烷二甲硫醚。


7.根据权利要求书1...

【专利技术属性】
技术研发人员：夏喜坚，门阳，钟兴凯，徐霞，张波，郭子维，张涛，刘玉兰，
申请(专利权)人：福安药业集团重庆礼邦药物开发有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆;50