一种神经修复材料及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种神经修复材料及其制备方法，所述神经修复材料包括外管和内芯基质；所述外管包括由动物源性脱细胞基质材料卷曲并经真空压制而成的多层圆管；所述内芯基质包括天然高分子材料和分布于所述天然高分子材料中的轴向取向的微通道。本发明专利技术所涉及的神经修复材料具有良好的生物相容性、力学性能和适宜的降解速率，经真空压制形成的致密结构的外管对周围纤维组织具有良好的屏障功能，可阻止周围纤维组织长入，防止神经纤维外逸；分布有轴向取向微通道的内芯基质为神经细胞的迁移和增殖提供模板，能引导和促进神经纤维定向再生。本发明专利技术通过外管和内芯基质协同作用，减少修复断面神经瘤的形成，促进神经功能的恢复。促进神经功能的恢复。促进神经功能的恢复。

【技术实现步骤摘要】
一种神经修复材料及其制备方法


[0001]本专利技术属于医用生物材料
，具体涉及一种神经修复材料及其制备方法，尤其涉及一种能够减少修复断面神经瘤形成、引导和促进神经纤维定向再生的神经修复材料及其制备方法。

技术介绍

[0002]周围神经缺损的修复与重建是周围神经损伤领域的一大难题。当周围神经发生离断时，将两个断端直接吻合修复不能达到满意的功能恢复效果，不同性质的神经纤维(感觉、运动神经纤维)易发生错配，吻合口易出现神经纤维逃逸、结缔组织增生等问题。自体神经移植被认为是神经缺损修复的金标准，但需要牺牲供体神经，来源有限，且造成供区损伤和功能缺失。因此，利用神经导管修复成为具有前景神经缺损修复手段。神经导管在两个神经断端间架起神经纤维再生的“桥梁”，允许神经纤维的选择性再生和对接，减少再生神经纤维的逃逸，阻止周围结缔组织的长入，减少营养物质的流失，为神经纤维提供相对密闭的再生微环境。
[0003]动物源性脱细胞基质是一种经脱细胞处理后，保留细胞外基质天然支架结构的材料。动物源性脱细胞基质由于具有良好的生物相容性、可降解性和诱导组织再生能力，被广泛应用于组织缺损修复中。目前已有多个动物源性脱细胞产品获批准进入临床应用，主要作为创面修复材料、疝修补片、硬脑膜补片等。在周围神经缺损修复领域，动物源性脱细胞基质作为神经导管组成材料也开始备受关注，但目前只有Cook Biotech公司的进入神经修复临床应用阶段。
[0004]已上市的神经导管一般用于缺损长度为3cm以下的神经缺损修复，而对于较长长度的神经修复效果很差。究其原因，现有的神经导管与天然的神经结构差异较大，大多为中空管状结构，不利于神经纤维的附着生长。另外，离断神经的近端轴突每天以1
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3mm的速度向远端生长，而部分神经导管在临床应用中，存在着管壁较为疏松、降解过快等问题，导致屏障作用减弱，易形成神经瘤。
[0005]专利201710124327.3公开了一种由脱细胞小肠粘膜下层组成的神经修复材料，所述神经修复材料包含胶原蛋白、多糖物质、活性因子和促进神经再生因子，所述修复材料具有三维网状多孔结构，无免疫原性、可体内降解，为片状或中空管状结构；专利201611209243.1公开了一种由多层脱细胞材料叠加制成的生物膜。上述专利公开的材料应用于神经修复时，形成的是中空的管状结构，对神经纤维的附着、定向引导和促进生长作用有限。
[0006]专利200410009259.9公开了一种神经组织工程管状支架，由壳聚糖外管壁和具有轴向多通道的填充基质组成；专利201810148281.3公开了一种能提高轴突再生有序性的神经导管。这些方法制备的支架外管壁对屏蔽神经断端周围纤维组织的长入的作用较弱。
[0007]因此，改善神经修复材料对周围纤维组织的屏障功能、提高对神经纤维定向再生的促进作用是决定神经修复材料临床应用的关键。

技术实现思路

[0008]针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种神经修复材料及其制备方法，尤其提供一种能够减少修复断面神经瘤形成、引导和促进神经纤维定向再生的神经修复材料及其制备方法。
[0009]为达到此专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0010]第一方面，本专利技术提供一种神经修复材料，所述神经修复材料包括外管和内芯基质；所述外管包括由动物源性脱细胞基质材料卷曲并经真空压制而成的多层圆管；所述内芯基质包括天然高分子材料和分布于所述天然高分子材料中的轴向取向的微通道。
[0011]本专利技术所涉及的神经修复材料具有良好的生物相容性、力学性能和适宜的降解速率，经真空压制形成的致密结构的外管对周围纤维组织具有良好的屏障功能，可阻止周围纤维组织长入，防止神经纤维外逸；分布有轴向取向微通道的内芯基质弥补了中空神经导管应用的局限性，为神经细胞的迁移和增殖提供模板，能引导和促进神经纤维定向再生。本专利技术通过外管和内芯基质协同作用，减少修复断面神经瘤的形成，促进神经功能的恢复。
[0012]优选地，所述多层圆管的层数为2
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12层，例如2层、3层、4层、5层、6层、7层、8层、9层、10层、11层或12层。
[0013]优选地，所述动物源性脱细胞基质材料包括来源于动物的小肠黏膜下层、腹膜、心包膜或真皮。
[0014]优选地，所述外管的管体厚度为250
‑
800μm，例如250μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm或800μm等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述，优选400
‑
600μm。
[0015]所述外管的管体厚度特定选择为250
‑
800μm是因为若厚度进一步增大会降低外管的半透性，影响管内和管外物质交换；若进一步减小会降低外管对周围纤维组织具有良好的屏障功能，周围纤维组织或炎症细胞易于侵入管内。其中400
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600μm是效果最优的范围。
[0016]优选地，所述外管的内径为2
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7mm，例如2mm、3mm、4mm、5mm、6mm或7mm等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
[0017]优选地，所述外管的长度为10
‑
60mm，例如10mm、20mm、30mm、40mm、50mm或60mm等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
[0018]所述外管的长度特定选择为10
‑
60mm是因为目前中空神经导管一般可用于修复小于30mm的神经缺损，中空导管复合内芯基质后可提高长段神经缺损的修复效果；而当神经缺损长度过大时，需依靠自体神经移植等手段进行修复。因此本专利技术中外管长度特定选择为10
‑
60mm。
[0019]在本专利技术中，所述外管包括管体、内表面和外表面，所述管体和外表面独立地分布有抑制神经纤维外逸的活性因子。
[0020]作为本专利技术更优选的方式，所述外管的管体和外表面还独立地分布有抑制神经纤维外逸的活性因子，进一步地起到排斥性的屏障功能，调整轴突的迁移方向来引导神经纤维精准达到靶器官。
[0021]优选地，所述抑制神经纤维外逸的活性因子包括硫酸软骨素蛋白多糖和/或髓鞘相关糖蛋白。其中硫酸软骨素蛋白多糖CSPGs是一组由核心蛋白和硫酸软骨素共价结合形成的蛋白聚糖，可在轴突延伸的关键节点上起到排斥性的屏障功能，调整轴突的迁移方向
来引导神经纤维精准达到靶器官；髓鞘相关糖蛋白MAG是髓鞘来源的神经生长抑制因子的主要成分，可抑制轴突生长。
[0022]在本专利技术中，所述内芯基质的两端独立地缩进外管2
‑
4mm，例如2mm、2.5mm、3mm、3.5mm或4mm等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
[0023]所述内芯基质的两端独立地缩进外管2
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4mm是因为神经修复时，可方便将神经断端置于神经修复材料内本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种神经修复材料，其特征在于，所述神经修复材料包括外管和内芯基质；所述外管包括由动物源性脱细胞基质材料卷曲并经真空压制而成的多层圆管；所述内芯基质包括天然高分子材料和分布于所述天然高分子材料中的轴向取向的微通道。2.如权利要求1所述的神经修复材料，其特征在于，所述多层圆管的层数为2
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12层；优选地，所述动物源性脱细胞基质材料包括来源于动物的小肠黏膜下层、腹膜、心包膜或真皮；优选地，所述外管的管体厚度为250
‑
800μm，优选400
‑
600μm；优选地，所述外管的内径为2
‑
7mm；优选地，所述外管的长度为10
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60mm。3.如权利要求1或2所述的神经修复材料，其特征在于，所述外管包括管体、内表面和外表面，所述管体和外表面独立地分布有抑制神经纤维外逸的活性因子；优选地，所述抑制神经纤维外逸的活性因子包括硫酸软骨素蛋白多糖和/或髓鞘相关糖蛋白。4.如权利要求1
‑
3中任一项所述的神经修复材料，其特征在于，所述内芯基质的两端独立地缩进外管2
‑
4mm；优选地，所述天然高分子材料包括胶原、明胶、壳聚糖、丝素蛋白或透明质酸中的任意一种或至少两种的组合；优选地，所述内芯基质还包括分布于所述天然高分子材料中的促进神经纤维生长的活性因子；优选地，所述天然高分子与促进神经纤维生长的活性因子的质量比为(50
‑
100):1；优选地，所述促进神经纤维生长的活性因子包括无定形多聚磷酸盐，所述无定形多聚磷酸盐的重复单元数为10
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100；优选地，所述无定形多聚磷酸盐包括无定形多聚磷酸镁、无定形多聚磷酸锌或无定形多聚磷酸钙中的任意一种或至少两种的组合。5.如权利要求1
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4中任一项所述的神经修复材料，其特征在于，所述微通道的数目为5
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50条；优选地，所述微通道的孔径为100
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1000μm；优选地，所述内芯基质还包括分布于所述天然高分子材料中的径向取向的微通道；优选地，所述内芯基质的孔隙率不低于95％。6.如权利要求1
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5中任一项所述的神经修复材料的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：(1)将动物源性脱细胞基质材料铺平放置，使其绕棒芯材料卷曲成多层圆管，然后真空压制，真空冷冻干燥，脱膜，得到中空的外管；(2)将天然高分子材料与交联剂于溶剂中混合反应，得到内芯基质液；然后对内芯基质液脱泡处理，注射于圆柱体模具中，密封冷冻，真空冷冻干燥，脱膜；最后利用紫外激光对其打孔，形成含有微通道的内芯基质；(3)分别裁切外管和内芯基质，将内芯基质推入外管内部；(4)将步骤(3)得到的材料进行真空高温交联处理；(5)将步骤(4)得到的材料进行灭菌处理，得到所述神经修复材料。
7.如权利要求6所述的神经修复材料的制备方法，其特征在于，步骤(1)中动物源性脱细胞基质材料绕棒芯材料卷曲一层后，在剩余动物源性脱细胞基质材料的内侧面涂覆抑制神经纤维外逸的活性因子溶液，然后继续卷曲成多层圆管；优选地，所述抑制神经纤维外逸的活性因子溶液的浓度为10
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30μg/mL；优选地，所述抑制神经纤维外逸的活性因子溶液在所述内侧面上的涂覆量为60
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200μL...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁嘉美，王丹妍，毛诗哲，尹家瑞，谭荣伟，佘振定，
申请(专利权)人：深圳兰度生物材料有限公司，
类型：发明
国别省市：