一种5-溴代双去甲基汉防己甲素双甲酸乙酯晶型及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种5

【技术实现步骤摘要】
一种5
‑
溴代双去甲基汉防己甲素双甲酸乙酯晶型及其制备方法


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种5
‑
溴代双去甲基汉防己甲素双甲酸乙酯的新晶型及制备方法。

技术介绍

[0002]双苄基异喹啉生物碱汉防己甲素(Tetrandrine)是防己科汉防己根部的主要活性成分(如下结构式)。自上世纪50年代起在临床中用于治疗高血压、心律失常和心绞痛等。汉防己甲素是钙离子通道抑制剂，能够与L型、T型钙离子通道和延迟型门控K(Ca)通道有不同程度的相互作用(Wang G等，Life Sci,1995,56(5):295～06)。
[0003][0004]早期研究发现汉防己甲素及其溴代衍生物在体外研究中能逆转Pgp过表达和凋亡缺陷介导的肿瘤多药耐药，并且在体内裸鼠耐药肿瘤移植瘤模型中具有良好的多药耐药逆转和增敏活性(Tian H等，Yao Xue Xue Bao,1997,32:245
–
50；Liu XD等，Cancer Lett,2010，292(1):24～31.)。通过对汉防己甲素的结构进行进一步的改造和修饰，获得新型汉防己甲素衍生物即5
‑
溴代双去甲基汉防己甲素双甲酸乙酯(见下化学结构式W8)，并在体外研究中有良好的多药耐药逆转活性和化疗增敏作用。文献(Ping He等，J Asian NatProd Res,2012,14(6):564～576)报道了该化合物的合成方法，获得无定型样品，但未研究化合物的晶型情况，也无其他文献报道。而药物的晶型对药物的理化性质、稳定性、制剂的质量和工艺等有重要意义，尤其是对药物生物利用度的影响关系到药物体内的药代动力学性质。因此，需要对其晶型进行研究。
[0005]
技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供一种5
‑
溴代双去甲基汉防己甲素双甲酸乙酯的新晶型。
[0007]本专利技术的另一目的在于提供一种5
‑
溴代双去甲基汉防己甲素双甲酸乙酯新晶型
的制备方法。
[0008]本专利技术的5
‑
溴代双去甲基汉防己甲素双甲酸乙酯的新晶型在本文中被称为“晶型I”。
[0009]在一实施方案中，本专利技术的一种5
‑
溴代双去甲基汉防己甲素双甲酸乙酯的晶型I，使用Cu
‑
Ka辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射在7.99
±
0.2、8.64
±
0.2、11.90
±
0.2、14.92
±
0.2、16.64
±
0.2、22.06
±
0.2、22.70
±
0.2处有特征峰。
[0010]优选的，在上述实施方案中，本专利技术的5
‑
溴代双去甲基汉防己甲素双甲酸乙酯的晶型I，使用Cu
‑
Ka辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射在7.99
±
0.2、8.64
±
0.2、10.24
±
0.2、11.12
±
0.2、11.90
±
0.2、12.32
±
0.2、14.92
±
0.2、15.56
±
0.2、16.42
±
0.2、17.10
±
0.2、19.86
±
0.2、22.06
±
0.2、22.70
±
0.2、25.04
±
0.2处有特征峰。
[0011]在另一实施方案中，本专利技术的一种5
‑
溴代双去甲基汉防己甲素双甲酸乙酯的晶型I的制备方法，包括如下步骤：
[0012]a.将5
‑
溴代双去甲基汉防己甲素双甲酸乙酯加入到含水的低级醇溶剂中；
[0013]b.加热至30～120℃、搅拌，滴加二氯甲烷；
[0014]c.降温至
‑
5～25℃，析晶，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤；
[0015]d.将步骤c所得的滤饼干燥，即得5
‑
溴代双去甲基汉防己甲素双甲酸乙酯晶型I。
[0016]在上述另一实施方案中，本专利技术的晶型I的制备方法，优选的，步骤a中，5
‑
溴代双去甲基汉防己甲素双甲酸乙酯与溶剂的质量体积比(g/ml)为1：(5～50)，所述溶剂，其低级醇溶剂与水的体积比为(1～5):1，优选为(2.5～5):1。
[0017]上述本专利技术的晶型I的制备方法，优选的，步骤a中,所述低级醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇和乙二醇中的一种或多种。
[0018]上述本专利技术的晶型I的制备方法，优选的，步骤b中，以质量体积比(g/ml)计，5
‑
溴代双去甲基汉防己甲素双甲酸乙酯与二氯甲烷的比例为1：(5～20)，优选1：(8
‑
10)，搅拌时间3～8小时。
[0019]上述本专利技术的晶型I的制备方法，优选的，步骤b中，优选的，加热温度为60～80℃。
[0020]上述本专利技术的晶型I的制备方法，优选的，步骤c中，降温温度为
‑
5～10℃。
[0021]上述本专利技术的晶型I的制备方法，优选的，步骤c中，滤饼以1～10倍(质量体积比(g:ml)，以5
‑
溴代双去甲基汉防己甲素双甲酸乙酯质量计)二氯甲烷洗涤。
[0022]上述本专利技术的晶型I的制备方法，优选的，步骤d中,干燥温度为25～55℃，优选为40～55℃,干燥时间为2～8小时，优选为3～5小时。
[0023]本专利技术还提供了一种药物组合物，含有上述本专利技术的5
‑
溴代双去甲基汉防己甲素双甲酸乙酯晶型I和药用辅料。
[0024]本专利技术还提供了一种本专利技术的5
‑
溴代双去甲基汉防己甲素双甲酸乙酯晶型I在制备治疗肿瘤、肿瘤逆转剂和肿瘤增敏剂药物中的用途。
[0025]在一些优选实施中，本专利技术的一种5
‑
溴代双去甲基汉防己甲素双甲酸乙酯的晶型I，使用Cu
‑
Ka辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射在具有如图1所示的特征峰。
[0026]在一些优选实施中，本专利技术的5
‑
溴代双去甲基汉防己甲素双甲酸乙酯I晶型的制备方法，包括以下步骤：
[0027]a.将5
‑
溴代双去甲基汉防己甲素双甲酸乙酯无定型态加入到5～50倍(质量体积
比(g/ml))的含水低级醇溶剂中；
[0028]b.加热至30～120℃搅拌3～8小时，滴加5～10倍(质量体积比(g/ml)，以5
‑
溴代双去甲基汉防己甲素双甲酸乙酯质量计)二氯甲烷；
[0029]c.降温至
‑
5～10℃，析本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种5
‑
溴代双去甲基汉防己甲素双甲酸乙酯的晶型I，使用Cu
‑
Ka辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射在7.99
±
0.2、8.64
±
0.2、11.90
±
0.2、14.92
±
0.2、16.64
±
0.2、22.06
±
0.2、22.70
±
0.2处有特征峰。2.如权利要求1所述的晶型I，使用Cu
‑
Ka辐射，以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射在7.99
±
0.2、8.64
±
0.2、10.24
±
0.2、11.12
±
0.2、11.90
±
0.2、12.32
±
0.2、14.92
±
0.2、15.56
±
0.2、16.42
±
0.2、17.10
±
0.2、19.86
±
0.2、22.06
±
0.2、22.70
±
0.2、25.04
±
0.2处有特征峰。3.一种5
‑
溴代双去甲基汉防己甲素双甲酸乙酯的晶型I...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘小东，张稳稳，苏湲淇，郑小红，徐露，
申请(专利权)人：重庆医药高等专科学校，
类型：发明
国别省市：